Nivolumab como nuevo paradigma en el tratamiento de los - pacientes con ca ncer de cabeza y cuello - Abordaje Multidisciplinar del ...
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Nivolumab como nuevo paradigma en el tratamiento de los
pacientes con cáncer de cabeza y cuello
Almudena García Castaño
Servicio de Oncología Médica
HUM Valdecilla. Santander
Para empezar…
Una definición
Paradigma (RAE)
“Serie de prácticas que trazan los lineamientos de una disciplina científica a lo largo de un
cierto lapso temporal”
Thomas Kuhn
Para empezar…
Una definición
Y un par de consideraciones
iniciales…
1. ¿De qué hablamos cuando hablamos de cáncer de cabeza y cuello?
Tabaco
Alcohol
“Nuevo protagonista” HPV
6% de todas las neoplasias Heterogeneidad
8ª causa muerte por cáncer Diferentes localizaciones
95% carcinomas epidermoides Diferentes pronósticos
Diferentes abordajes terapéuticos
Carcinomas de
Cabeza y Cuello
Al diagnóstico…
1/3 enfermedad localizada Manejo multidiscilpinar
10% metastásica
Resto localmente avanzados
Fracaso terapéutico
60% locorregional
30% a distancia
2. ¿Cuál es el tratamiento estándar y dónde podemos situar a Nivolumab ?
• R1
Cirugía +/- RT +/- Cisplatino • Afectación extracapsular
• Invasión vascular o
perineural
Resecables
Preservación órgano
QT inducción→ RT +/- Cisplatino o Cetuximab
RT +/- Cisplatino o Cetuximab
RT + Cisplatino o Cetuximab
Irresecables
Inducción TPF + RT +/- QT o Cetuximab
Recaída/metast
¿?
ásico
Enfermedad recurrente o metastásica
Valoración multidisciplinar
• Rescate quirúrgico o re-irradiación en pacientes seleccionados
• Goodwin WJ. Laryngoscope 2000
• Enfermedad oligometastásica→ Rescate quirúrgico
• Sacco AG, Cohen EE. J Clin Oncol 2015
• Resto de pacientes→ Tratamiento sistémico
1ª línea de tratamiento
ECOG 0-1 → EXTREME
ECOG 2 o imposibilidad para recibir EXTREME→ ERBITAX
ECOG 3 → Tratamiento de soporte
2ª línea de tratamiento
Inmunoterapia
Monoterapia (taxanos, MTX, cetuximab)
Tratamiento de soporte
• SEOM clinical guidelines for the treatment of head and neck cancer (2017)
Cruz JJ, et al. Clin Transl Oncol 2017
EXTREME. Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008
Vermorken JB, et al. Platinum-based chemotherapy (CT) plus cetuximab in recurrent or metastatic
squamous cell carcinoma of the head and neck cancer (R/M-SCCHN): 5-year follow-up data for
the extreme trial. J Clin Oncol. 2014;32(suppl):abstr 6021
3% pacientes vivos→ Brazo experimental
1% pacientes vivos→ Brazo control
Sin olvidar…
46 pacientes
Respuestas 54%
Respuestas completas (20%)
Beneficio clínico 80%
Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)
Nivolumab ANEXO I
OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de
FI CHA TÉCNI CA O RESUM EN DE LAS CARACTERÍ STI CAS DEL PRODUCTO
Hodgkin clásico en recaída o refractario después de un trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos (TAPH) y de tratamiento con brentuximab vedotina.
Cáncer de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (CCECC)
OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de células
escamosas de cabeza y cuello que progresa durante o después de un tratamiento basado en platino (ver
sección 5.1).
Carcinoma urotelial
OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma
urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico después del fracaso a un tratamiento previo
basado en platino.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del
cáncer.
Posología
Ningún otro fármaco
OPDIVO en monoterapia
aprobado en este contexto !!
La dosis recomendada de OPDIVO es 3 mg/kg de nivolumab administrado por vía intravenosa durante
60 minutos cada 2 semanas.
OPDIVO en combinación con ipilimumab
La dosis recomendada es 1 mg/kg de nivolumab, administrado por vía intravenosa durante 60 minutos
cada 3 semanas para las primeras 4 dosis en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab administrados
por vía intravenosa durante 90 minutos.
Después se continúa con una segunda fase en la que se administran 3 mg/kg de nivolumab por vía
intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas. La primera dosis de nivolumab en monoterapia se
debe administrar 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab.
1
El tratamiento con OPDIVO, ya sea en monoterapia o en combinación con ipilimumab, se debe
prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento. Se¿Por qué Nivolumab es un nuevo
paradigma en el tratamiento de los
pacientes con cáncer de cabeza y
cuello ?¿Por qué Nivolumab es un nuevo
paradigma en el tratamiento de los
pacientes con cáncer de cabeza y
cuello ?
1. Porque en contra de lo que pensábamos son tumores inmunogénicos“Clásicamente los carcinomas de cabeza y cuello se han considerado
una enfermedad inmunodeprimida”
Recuento absoluto de linfocitos disminuido
Apoptosis espontánea de linfocitos T citotóxicos
Reducción de la actividad de células NK
Pobre presentación antigénica
• Dasgupta S, et al. J Immunol. 2005
• Ferris RL. J Clin Oncol 2015
• Kuss I, et al. Clin Cancer Res 2004
• Kloss S, et al. Oncoinmunology 2015Y sin embargo…es inmunogénica
• Alta carga mutacional
• Probabilidad de expresión neoantígenos
• Infiltración linfocitos específicos
Tumores > 10 mutaciones somáticas/Mb
Tumores 1-10 mutaciones somáticas/Mb Ton N, et al. Science 2015
Coulie, et al. Reviews Cancer 2014
TumoresEl infiltrado inmune importa…
TILs y Treg tienen significado pronóstico
TILs
La mitad de los PD-1+ son también TIM3+
30% expresan OX40
Mejor supervivencia
PD-L1 +→
50-60%
Células mieloides supresoras
Tregs→ Expresan CTLA4
Infiltrado supresor
Infiltrado estimuladorThe Cancer Genome Atlas (TCGA) of HNSCC
Hayes DN, et al. Nature. 2015
Saloura V, et al.
Correlation
of T-cell inflamed
phenotype with
mesenchymal
subtype, expression
of PD-L1, and other
immune
checkpoints in head
and neck cancer.
J Clin Oncol 2014¿Por qué Nivolumab es un nuevo
paradigma en el tratamiento de los
pacientes con cáncer de cabeza y
cuello ?
1. Porque en contra de lo que pensábamos son tumores inmunogénicos
2. Porque utilizan la vía de escape de PD-1/PD-L1Mecanismos de evasión inmune (tumores de Cabeza y Cuello)
“Supervisión inmune” Incapacidad presentación Inmuno-checkpoints
neo-antígenos
PD-1/PD-L1
‒ Mecanismo adaptativo frente a la inmunidad antitumoral
‒ Expresión PD-L1→ Significado pronóstico
‒ Se expresa en 50-60% de los tumores de cabeza y cuelloEvidence for a role of the PD-1:PD-L1 pathway in immune resistance of HPV-associated
head and neck squamous cell carcinoma
Lyford-Pike S, et al. Cancer Res 2013
Lyford-Pike et al. Page 12
Expresión PD-L1 en criptas lengua
t al. Lyford-Pike et al. Page 14 Page 15
Figure 1. The reticulated epithelium of benign tonsil tissue expresses high levels of PD-L1
A. Chronically inflamed tonsil tissue demonstrates localized PD-L1 expression within the
reticulated epithelium of tonsillar crypts (long arrow). Magnification, x40. The inset
NIH-PA Author Manuscript
(magnification, x400) demonstrates cell surface staining of the crypt epithelial cells. In
contrast, the surface epithelium of the tonsils was negative for PD-L1 expression (short
arrows) (B, C). Magnification, x40.
NIH-PA Author
Expresión
Figure 3. High levels PD-L1 present
of PD-L1 expression en tumores HPV
in the tumor positivos Figure
microenvironment Infiltración
4. Co-localization
of HPV- TILs
of TI Ls PD-1+
with PD-L1 expression in HPV-HNSCC
HNSCC A. Hematoxylin and eosin stain of HPV-HNSCC (thin arrow marks tumor nests and thickIdentification of the cell-intrinsic and extrinsic pathways downstream of EGFR and IFNγ
that induce PD-L1 expression in head and neck cancer
Concha-Benavente F, et al. Cancer Res 2015
• Interferónγ y EGFR regulan la expresión PD-L1 a través de JAK2 y
STAT1¿Por qué Nivolumab es un nuevo
paradigma en el tratamiento de los
pacientes con cáncer de cabeza y
cuello ?
1. Porque en contra de lo que pensábamos son tumores inmunogénicos
2. Porque utilizan la vía de escape de PD-1/PD-L1
3. Porque Nivolumab ha demostrado beneficio en supervivenciaPaciente Nº 1
• Varón de 55 años • Tras 3 ciclos de PTF→ Progresión
• Fumador 40 paquetes-año
• Bebedor 80 g etanol/día
• Pancreatitis crónica
• Carcinoma epidermoide de orofaringe
T4a N2a M0, HPV -, en Oct-17
• ¿Le tratamos con Nivolumab?Paciente Nº 2
• Mujer de 53 años • EXTREME (6 ciclos con respuesta)→
• Fumadora 40 paquetes-año cetuximab mantenimiento
• Carcinoma epidermoide supraglótico • Enero-18→ Progresión pulmonar y
T3 N2c M0 en 2014→ QT-RT con hepática
persistencia tumoral→
Laringuectomía de rescate
• Recaída pulmonar en Julio-16
• ¿Y en esta paciente? ¿Nivolumab es
la mejor opción?Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck
CheckMate 141
Ferris RL, et al. N Engl Med 2016
Análisis
interino
18-12-15
Mediana
• Enfermedad recurrente o
seguimiento 11 m
metastásica
• Cavidad oral, faringe o laringe Nivolumab
• Progresión dentro de los 6 n = 240
meses desde el tratamiento
con CDDP R
• ECOG PS 0 o 1 Progresión o toxicidad
2:1
• PD-L1 Tratamiento elección investigador
• p16 (orofaringe) Metrotexate
• Estratificación Docetaxel
• Tratamiento previo Cetuximab
cetuximab (sí/no)
n = 121
Objetivo primario: Supervivencia global
Objetivos secundarios: SLP, respuestas
Objetivos adicionales: Tiempo a respuesta, relación PD-L1 y
HPV y SG, tasa respuesta y calidad de vida
1610044390
● Valoración respuesta cada 6 semanas desde semana 9ª
● Continuar hasta beneficio clínico
● Calidad de vida (QLQ-C30, QLQ-HαN35, EQ-5D-3L)Características Nivolumab Tratamiento estándar Total
pacientes N= 240 N= 121 N= 361
Edad (mediana) 59 61 60
Varones (%) 82 85 83
Status fumador (%)
Actual 79.6 70.2 76.5
Nunca 16.2 25.6 19.4
No reportado 4.2 4.1 4.2
ECOG (%)
0 20.4 19 19.9
1 78.8 77.7 78.4
Localización (%)
Laringe 14.2 12.4 13.6
Cavidad oral 45 55.4 48.5
Faringe 38.3 29.8 35.5
2.5 2.5
Otros 2.5
Nº líneas previas (%)
1 44.2 47.9 45.4 91,4% → RT previa
33.3 37.2 34.6 54.5%→ ≥2 líneas
2
22.5 14.9 19.9 previas
≥3
Contexto tratamiento sistémico previo (%)
Adyuvante 15.4 17.4 16.1
Neoadyuvante 7.1 3.2 9.1
Enfermedad primaria 72.1 68.6 70.9
46.7 48.8 47.4
Enfermedad sistémica
Tratamiento previo Cetuximab (%) 62.5 59.5 65.5
HPV realizado/positivo (%) 47/26.2 53/24 50/25.1CheckMate 141 Eficacia clínica
SLP 6 meses→ 19.7% vs. 9.9%
Tratamiento
Respuestas Nivolumab SG 1 año→ 36% vs. 16.6
estándar
Mediana SG Metotrexate 4,6 meses (HR 0,64)
Respuestas globales (%) 13.3 5.8
Mediana SG Docetaxel 5,8 meses (HR 0,82)
Respuesta completa (n) 6 1 Mediana SG Cetuximab 4,1 meses (HR 0,47)
Respuesta parcial (n) 26 6Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck
CheckMate 141. Ferris RL, et al.
Seguimiento 22.4 meses, población general (ESTRO 2018)
100
Duración
90 Mediana SG HR Respuestas
respuestas
(meses) (%)
(meses)
80
70 Nivolumab
7.7 13.3 9.7
(n = 240) 0.68
60 56.5%
IC (n = 121) 5.1 5.8 4
OS (%)
50
43.0%
40 33.6%
30
22.2%
20 19.8% 16.9%
11.7%
8.6%
10 6.0% Nivo
2.3%
IC
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Months
No. at risk
Nivo 240 169 132 98 78 57 50 42 37 28 15 10 4 0
IC 121 88 51 32 23 14 10 8 7 4 1 1 0 0CheckMate 141 (1ª línea)
100 Median OS, HR
mo (95% CI) (95% CI)
90
Nivo (n = 52) 7.7 (3.1, 13.8) 0.56
80 (0.33, 0.95)
IC (n = 26) 3.3 (2.1, 6.4)
70
60
Paciente Nº 1
OS (%)
50
39.2%
40
30
Nivo
20
10 15.4%
IC
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Months
No. of patients at risk
Nivo 52 34 27 22 18 9 7 5 1 0
IC 26 16 10 6 4 1 1 1 0 0
Gillison ML, et al. ASCO 2017CheckMate 141 Análisis de subgrupos
Paciente Nº 2“La gran pregunta…”
¿Qué pasa con PDL-1?
¿Es un factor predictivo de respuesta?
¿Nos permite seleccionar pacientes?CheckMate 141
Supervivencia global Según expresión PD-L1
PD-L1 Baseline ≥1% PD-L1 BaselineOS in patients with tumor PD-L1 expression
¿Y HPV?
Antígenos tumorales…
Y 1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral
Antígenos virales Mutaciones especificas Expresión especifica Expresión especifica Expresión elevada
del tumor en tumor en tumor en tumor
Tumores causados La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores
por virus
Tumor
Núcleo
Célula Normal
Espermatogonias
Trofoblastos Otras células Melanocitos Otras células
Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
• Antígenos reales (ajenos) • Antígenos propios
• Específicos de tumor • Asociados al tumor
• Inmunogénicos • Específicos de tejido
Virus→ Compartidos por pacientes • Poco inmunogénicos
Neoantígenos→ Exclusivos cada pacienteSupervivencia global Según expresión P16
p16-Positivo p16-Negativo
Nº Mediana SG Mediana SG
Nº pacientes
pacientes (meses) (meses)
Nivolumab 63 9.1 Nivolumab 50 7.5
Tratamiento Tratamiento
29 4.4 36 5.8
estándar estándar
100 100
Hazard ratio 0.56 (95% CI, 0.32–0.99) Hazard ratio 0.73 (95% CI, 0.42–1.25)
90 90
Overall Survival (% of patients)
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
Nivolumab Nivolumab
30 30
20 20
10 10
0
Standard Therapy 0
Standard Therapy
0 3 6 9 12 15 18 0 3 6 9 12 15 18
Months Months
Mejor SG para Nivolumab independiente estatus P16
See notes for footnotes and abbreviationsSupervivencia global CheckMate 141 (2 años)
Análisis combinado PD-L1 y p16
Nivo IC Unstratified Favors Nivo Favors IC
n n HR (95% CI)
HPV status
64 29 0.60 (0.37, 0.97)
Positive
56 37 0.59 (0.38, 0.92)
Negative
PD-L1Toxicidad (%) Nivolumab (N=236) Tratamiento estandar (N=111)
(EAs ≥ 5% pacientes)
Cualquier grado Grados 3-4 Cualquier grado Grados 3-4
Cualquiera 58.9 13.1 77.5 35.1
Astenia 14.0 2.1 17.1 2.7
Náuseas 8.5 0 20.7 0.9
Rash 7.6 0 4.5 0.9
Anorexia 7.2 0 7.2 0
Prurito 7.2 0 0 0
Diarrea 6.8 0 13.5 1.8
Anemia 5.1 1.3 16.2 4.5
Vómitos 3.4 0 7.2 0
Sequedad piel 3.0 0 9 0
Estomatitis 2.1 0.4 9 2.7
Pérdida peso 1.7 0 5.4 0
Inflamación mucosa 1.3 0 12.6 1.8
Neuropatía periférica 0.4 0 6.3 0
Alopecia 0 0 12.6 2.7
Neutropenia 0 0 8.1 7.2¿Por qué Nivolumab es un nuevo
paradigma en el tratamiento de los
pacientes con cáncer de cabeza y
cuello ?
1. Porque en contra de lo que pensábamos son tumores inmunogénicos
2. Porque utilizan la vía de escape de PD-1/PD-L1
3. Porque Nivolumab ha demostrado beneficio en supervivencia
4. Porque Nivolumab arroja mejoría en la calidad de vidaCheckMate 141 Calidad de vida
EORTC QLCO-C30 EORTC QLCO-C30 EORTC QLCO-C30
Physical Functioning Role Functioning Social Functioning
40 40 40
Week 9 Week 15 Week 9 Week 15 Week 9 Week 15
Mean Change from Baseline
Mean Change from Baseline
Mean Change from Baseline
30 30 30
Better
Better
Better
20 20 20
10 10 10
0 0 0
-10 -10 -10
Worse
Worse
Worse
-20 -20 -20
-30 -30 -30
-40 P=0.01 PEORTC QLQ-H&N35 Symptom Time to Deterioration
CheckMate 141: Nivolumab vs IC in R/M SCCHN After Platinum Therapy
Median Time to Deterioration
(95% CI), mo
Favors Nivo Favors IC
Nivo IC
Pain 10.7 (6.5, NR) 2.6 (2.0, 9.2)
Sensory problems 11.4 (7.5, NR) 3.0 (2.1, 6.8)
Social contact problems NR (5.6, NR) 4.5 (2.2, NR)
Painkiller use NR (NR, NR) NR (4.7, NR)
Feeling ill 7.7 (6.0, NR) 6.1 (3.5, 7.6)
Opening mouth problems NR (6.3, NR) 5.8 (3.1, NR)
0.5 1.5
0 0,5 1 1,5 2
Hazard Ratio (95% CI)¿Qué nos queda? • Traslado a la primera línea • Integración con la radioterapia • Adyuvancia y neoadyuvancia • “Otros” inmunocheckpoints
CheckMate 714 Nivolumab + Iplilimumab vs Nivolumab + Placebo 1ª línea
Fase II randomizado, Objetivo primario→ Tasa respuestas
CheckMate 651Nivolumab + Iplilimumab vs EXTREME 1ª línea
Fase III randomizado
CheckMate 410/RTOG 3504
Nivolumab (240 mg Q2W→ 480 Nivolumab (240 mg Q2W)
N=120
mg Q4W) + Cetuximab (400 mg/m2 load,
+ Cisplatin (40 mg/m2 QW) 250 mg/m2 QW)
Phase I
+ IMRT (70 Gy) + IMRT (70 Gy)
R
Key Eligibility Criteria
Nivolumab (240 mg ×1 → 360 mg
• Intermediate/high risk LA Q3W → 480 mg Q4W) Nivolumab (240 mg Q2W)
SCCHN
+ Cisplatin (100 mg/m2 Q3W) + IMRT (70 Gy)
• ECOG PS ≤1
+ IMRT (70 Gy)
• p16 determination by
immunohistochemistry
• No metastatic disease
Nivolumab (240 mg)
• No prior radiotherapy of the
tumor + IMRT (70 Gy)
+ Cisplatin (40 mg/m2 QW)
R
Phase III Placebo
+ IMRT (70 Gy)
N=1000
+ Cisplatin (40 mg/m2 QW)
• Study Start Date: June 2016 • Primary Outcome Measures:
• Estimated Completion Date: N/A – Phase I: DLT
• Estimated Primary Completion Date: March 2019 – Phase III: OS
• Status: Not yet recruiting • Secondary Outcome Measures:
• Sponsor: RTOG Foundation Inc – Phase I: None provided
– Phase III: PFS, QoLECHO-204: Preliminary Results of Phase I/II Trial of Epacadostat + Nivolumab
in Advanced Solid Tumors
ASCO 2017 Abstract 3003
*Criterios elegibilidad:
• Cáncer avanzado • Melanoma: ≤ 1 tratamiento
Epacadostat
• Recaída o enfermedad metastásica
metastásico* 100 mg o 300 mg BID • Ca y Cu: ≤ 2 tratamientos
• ECOG PS 0/1 + enfermedad metastásica
• ALT, AST ≤ 2.5 x ULN Nivolumab • Ovario: epitelial con tratamiento
previo basado en platino/taxano
• No inmunoterapia o 240 mg IV/2 s
• CRC: ≥ 1 tratamiento incluido
IDO previos inhibidor VEGF
• (N = 230) • NSCLC: ≤ 1 tratamiento enfermedad
metastásica
• GBM: 1 tratamiento con RT y
temozolomida
• Linfoma difuso células grandes:
Objetivos primarios: respuestas, SLP 6 refractario
meses
Objetivos secundarios: seguridad,
toleranciaECHO-204: Fase II, Cohorte Ca y Cu, Respuestas
ASCO 2017 Abstract 3003
Epacadostat Dosis Expresión PD-L1 HPV
(N = Positivo Negativo HPV
Respuestas (%) 100 mg 300 mg HPV –
31) (≥ 1%) (< 1%) +(n =
(n = 7) (n = 24) (n = 21)
(n = 10) (n = 8) 10)
Respuestas 23 14 25 30 13 30 19
R. Completas 3 0 4 0 13 0 5
P. Parciales 19 14 21 30 0 30 14
Estabilización 39 14 46 40 63 30 43
DCR (CR + PR +
61 42 71 70 75 60 62
SD)
Progresión 26 57 17 10 13 40 19
No evaludado 13 14 13 20 13 0 19Para terminar…
Atención preguntas!!
1. En carcinomas de cabeza y cuello, señale la falsa
– Se trata de una neoplasia inmunodeprimida
– El infiltrado inmune ha demostrado tener significado
pronóstico
– Sólo expresan PD-L1 el 10% de los pacientes
– La expresión de PD-L1 no se relaciona con la
presencia de HPVAtención preguntas!!
1. En carcinomas de cabeza y cuello, señale la falsa
– Se trata de una neoplasia inmunodeprimida
– El infiltrado inmune ha demostrado tener significado
pronóstico
– Sólo expresan PD-L1 el 10% de los pacientes
– La expresión de PD-L1 no se relaciona con la
presencia de HPVAtención preguntas!!
2. Nivolumab en los carcinomas de cabeza y cuello,
señale la correcta
– El beneficio es restringido a los pacientes HPV
positivos
– No ha demostrado beneficio en calidad de vida
– La administración previa de cetuximab favorece la
eficacia de Nivolumab
– La indicación es en pacientes que progresan durante
o después del tratamiento con Cisplatino,
independiente de la expresión de PD-L1Atención preguntas!!
2. Nivolumab en los carcinomas de cabeza y cuello,
señale la correcta
– El beneficio es restringido a los pacientes HPV
positivos
– No ha demostrado beneficio en calidad de vida
– La administración previa de cetuximab favorece la
eficacia de Nivolumab
– La indicación es en pacientes que progresan
durante o después del tratamiento con Cisplatino,
independiente de la expresión de PD-L1 Mejor conocimiento de la enfermedad neoplásica
Esto no ha hecho más que empezar!!
Si miramos desde arriba divisaremos lo que supone aceptar la incertidumbre de innovar,
la aventura de explorar nuevos productos y el riesgo de confiar en nuestras
posibilidades…
Alberto Saavedra
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