Nuevas Cefalosporinas e Inhibidores de BL para Bacilos Gram negativos MR-XDR - Dr. Roberto Olivares C. Sección Infectología-Departamento de ...

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Nuevas Cefalosporinas e Inhibidores de BL para Bacilos Gram negativos MR-XDR - Dr. Roberto Olivares C. Sección Infectología-Departamento de ...

Nuevas Cefalosporinas e
Inhibidores de BL para Bacilos
Gram negativos MR-XDR

Dr. Roberto Olivares C.
Sección Infectología-Departamento de Medicina
Hospital Clínico de la Universidad de Chile
Profesor Asistente
Facultad de Medicina
Universidad de Chile

Temas a tratar
 Introducción
 El problema de la Resistencia AM
                                         Ceftolozano/Tazobactam
 Aspectos farmacológicos
 Estudios de actividad y espectro
  microbiológico                         Ceftazidima/Avibactam

 Estudios Clínicos                      Cefiderocol: ¿El Futuro?
 Cefto/Tazo y Cefta/Avi “In the real
  world” (Experiencia clínica
  acumulada)

 Rol de Ceftolozano/Tazobactam y
  Ceftazidima/Avibactam
 Conclusiones (más preguntas que
  respuestas)

Introducción
 La Resistencia antimicrobiana es    En la última década, la incidencia de
  un problema global que no solo       infecciones severas debido a bacilos
  amenaza la salud pública             Gram (-)s R se ha incrementado,
                                       constituyendo una seria amenaza a la
                                       salud pública
 Amenaza también el desarrollo
  económico y la seguridad
                                      Respuesta de entidades de salud
                                       pública, comunidad científica e industria
 Globalmente la resistencia AM        farmacéutica
  tiene el potencial de causar 10
  millones de muertes para el 2050
                                      Bad bugs no drugs
 El banco mundial estima un
  incremento de hasta un billón de    Iniciativa 10 x 20 (IDSA)
  dólares en costos de atención
  médica para el 2050                 Combating Antibiotic-Resistant Bacteria
                                       (gobierno de USA, administración
                                       Obama)

                                         Van Duin D.Clin Infect Dis 2016; 63 (2): 234-241
                                              Cerceo E. Microbial Drug Resist 2016

El problema de la resistencia
bacteriana
 Después de décadas de exposición a AM, patógenos MDR han emergido, con R
  a 3 o más clases de AB

 Peor aun, son los BGN XDR, R a todos, excepto a uno o dos clases de AB
  (PSAE, ACAN, KPC, Enterobacter)

 En relación al significativo aumento en los últimos 10 años de unas β-lactamasas
  conocidas como carbapenemasas

 Esto ha forzado a utilizar antiguos AB como el Colistín (de eficacia discutible),
  dada la ausencia de nuevos AM

 Se ha traducido además en un incremento a nivel mundial de las tasas de
  infecciones asociadas a BGN XDR

 Gracias a una rápida diseminación de estas bacterias (sobre todo de las EB)

                                                   Lenhard J. Int J Antimicrob Agents 2016
                                                  Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014
                                                     Shio-Shin J. Future Microbiol 2015

El problema de la Resistencia
bacteriana

 El incremento de la prevalencia de las BLEE ha incrementado el
  uso y la dependencia en los carbapenémicos

 Esto ha llevado a la emergencia de bacterias R a los
  carbapenémicos

 Ya sea por la producción de carbapenemasas o por la
  combinación de múltiples mecanismos de R (eflujo,
  impermeabilidad, otras β-lactamasas)

 Lo que hace urgente el desarrollo de nuevos antimicrobianos
  para combatir estas súper bacterias

                                                Shirle M. Drugs 2018; 78:675-692

Nuevos β-lactámicos y viejos inhibidores vs
nuevos inhibidores y viejos β-lactámicos

  Ceftolozano/Tazobactam    Ceftaroline-Avibactam

  Ceftazidima/Avibactam     Aztreonam/Avibactam

  Imipenem/Relebactam       Cefepime/Zidebactam

  Meropenem/Vaborbactam     Cefiderocol

                             Wright H. Clin Microbiol and Infect 2017; 23: 704-712

Ceftolozano/Tazobactam

   Zerbaxa

Ceftolozano/Tazobactam (Zerbaxa)
 Ceftolozano, nueva cefalosporina de 3ª generación anti-
  pseudomónica, similar a la ceftazidima

 Desarrollada en conjunto a Tazobactam (inhibidor de β-
  lactamasas β-lactámico)

 Oximino-cefalosporina, con actividad zwiteriónica (como el
  cefepime)

 Actúa a nivel de las PBP, inhibiendo la síntesis de la pared
  celular
                     Ceftolozano/tazobactam

Ceftazidima vs Ceftolozano

                                Tazobactam

                             Zhanel G. Drugs 2014; 74:
                                       31-35

Ceftolozano ventajas comparativas

                       Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

Cefto/Tazo Características y Espectro
de acción
 Ceftolozano es una cefalosporina de 3ª generación antipseudomónica:

• Estable frente a β-lactamasas Amp-C
• No se ve afectada por combinaciones de alteraciones de porinas y up-
  regulations bombas de eflujo ni modificaciones del sitio blanco
• Activo frente a la mayoría de las BLEE
• No es activo frente a bacterias productoras de carbapenemasas
• Potente actividad frente a Pseudomonas (PBP1b, PBP 3), 2 a 8
  veces más potente que cefepime y ceftazidima
• Excelente penetración a nivel pulmonar (epitelial lining fluid)

 Tazobactam: Extiende el espectro frente a bacterias productoras de
  BLEE y algunos anaerobios

 Gram (+)s: Activo frente a Streptococcus, pero menos activo frente a
  Staphylococcus y Enterococcus
                                           Hong M Infection and Drug Resistance
                                                     2013; 6: 215-223
                                             Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

¿Qué hace diferente a Cefto/Tazo?
    Su actividad sobre Pseudomonas

Mecanismos de   Pérdida      Enzima        Bomba de         Bomba de
resistencia     de OprD   β-lactamasa        eflujo           eflujo
                 OprD       AmpC             MexXY            MexAB
Ceftolozano        +          +                 +                +
Meropenem         +/-         +                 -               +/-

                                   Tabla adaptada de Castanheira M y cols. 2014

Cefto/Tazo aspectos PK/PD
 Dosis 1.5 gr c/8 hrs EV (IAA e ITU), 3 gr c/8 hrs EV (NAVM)

 Vida media 2.3 hrs

 Unión a proteínas de ceftolozano 20%

 Eliminación renal principalmente (> 92%)

 Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal (Clcr < 50
  ml/min): 30-50 dosis de 500/250 c/8 hrs, 15-29 dosis de
  250/125 c/8 hrs EV

                                              Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35
                                   Concia E. Italian Journal of Medicine 2016; 10:255-271

Estudios de
actividad
microbiológica

 Evaluación de actividad in vitro de C/T vs comparadores frente a aislados de
  Pseudomonas y Enterobacterias (IAAS)

 2415 cepas de Gram (-), (537 P. aeruginosa, 1878 cepas de
  Enterobacterias), 12 hospitales, 4 países de LA (Chile incluido)

 C/T y meropenem fueron los compuestos más activos frente a las
  Enterobacterias (S de 84.2% y 92.6% respectivamente)

 E. coli BLEE C/T S 93.3%, Klebsiella BLEE S de 56%

 C/T fue el β-lactámico más potente testeado frente a Pseudomonas (S
  86,8%)

 Potencia frente a Pseudomonas: 2 veces más potente que meropenem, 8v
  cefepime y ceftazidima, 16v piperacilina/tazobactam

                                                Pfaller M. Braz J infect Dis 2017; 21(6):627-637

Alatoom A Int Journal Infect Dis
       2017; 62: 39-43

In vitro Activity of
  Ceftolozane/Tazobactam (C/T) Against
  Enterobacteriaceae and Pseudomonas
  aeruginosa Circulating in Chile

 Estudio que evalúa actividad de Cefto/Tazo en Enterobacterias y
  Pseudomonas en 4 centros de Santiago Chile

 434 aislamientos de Enterobacterias (347 E. coli, 66 Klebsiella, 21
  Enterobacter) y 57 Pseudomonas

 Susceptibilidad determinada por microdilución en caldo

 Enterobacterias 92% S para E. coli, 91% Enterobacter y 70% para
  Klebsiella, 58% en EB R a carbapenémicos

 Para Pseudomonas, S 81% (69% S para las R a carbapenémicos), pero las
  con Carba-NP (-)s la S fue de 83% (20/24)

 Conclusión: C/T fue altamente activo frente a EB y Pseudomonas y mantuvo
  actividad frente a un número importante de cepas R a carbapenémicos

                                                      Con permiso de Munita JM et al
                                                        En proceso de publicación

Estudios clínicos de aprobación
ASPECT

 ASPECT-IIAc

 ASPECT-ITUc

 ASPECT-NP

Estudios ASPECT
 Estudios fase 3, MC, DC, R, de NO inferioridad

 ASPECT-IIAc: Compara Cefto/Tazo-MTZ con meropenem
• Cura Clínica: 94.2% Cefto/Tazo 94.7% meropenem

 ASPECT-ITUc: Compara Cefto/Tazo vs levofloxacino
• Cura Clínica: 95.9% Cefto/Tazo 93.2% levofloxacino

 ASPECT-NP: Compara Cefto/Tazo (3 gr c/8 hrs EV) con meropenem
• Cura Clínica: 63.8% Cefto/Tazo 64.7% meropenem

 En todos Cefto/Tazo resultó NO inferior al comparador

                                            Solomkin J. Clin Infect Dis 2015; 60: 1462-1471
                                                    Wagenlehner F. Lancet 2015

Ceftolozano/Tazobactam
en el mundo real

 Estudio MC, retrospectivo, 12 hospitales USA

 Infección por Pseudomonas R a carbapenémicos en 35 pacientes

 Neumonía fue el diagnóstico más común (18 casos) y 6 tuvieron
  bacteriemia secundaria

 Susceptibilidad a colistín 87% y a aminoglicósidos 88%

 Test de susceptibilidad para Cefto/Tazo se hizo en 30 pacientes,
  87% full sensible, 2 intermedio y 2 cepas R

                                                   Munita M. Clin Infect Dis 2017

 Como fue prescrito: 27 (77%) recibieron monoterapia

 Dosificación: 20 pacientes con ClCr > 50, 11 recibieron la dosis
  estándar y 9 recibieron 3 gr c/8 hrs EV

 Pacientes en HD intermitente o continua recibieron dosis entre
  0.375 a 1.5 gr c/8 hrs EV

 Éxito terapéutico se obtuvo en 26 (74%) de 35 pacientes

 Seguimiento de cultivos se hizo en 25 casos y ninguno tuvo fracaso
  microbiológico

                                                     Munita M. Clin Infect Dis 2017

 Estudio prospectivo, descriptivo, observacional, 1 centro
 58 pacientes tratados con Cefto/Tazo

 35 (60.3%) Neumonía, ITU (17%), Bacteriemia 5%
 21(36.2%) monoterapia, 37 (68%) terapia combinada
 96.6% de la Pseudomonas eran MR, 86.2% XDR

 Cura clínica obtenida en 37 pacientes (63.8%)
 Desarrollo de R en 8 casos (13%)

                                 Díaz-Cañestro M. Eur J Clin Microbiol & Infect Dis 2018

 Estudio retrospectivo, 20 hospitales (USA)
 Tratamiento con Cefto/Tazo para infecciones por Pseudomonas MR

 205 pacientes, 59% con neumonía, 89,9% de los aislamientos S a
  Cefto/Tazo
 Cefto/Tazo iniciado tardíamente (9 días desde la llegada del cultivo)
 Mortalidad, 39 pacientes (19%)

 Éxito clínico y cura microbiológica, 73.7 y 70.7% respectivamente
 Conclusión: Cefto/Tazo es efectivo en el tratamiento de Pseudomonas
  MDR, particularmente cuando es iniciado dentro de los 4 días después
  del inicio de la infección (disminuye mortalidad)

                                      Gallager J et al Open Forum Infec Dis2018

Rol de Ceftolozano/Tazobactam

 Sitio de infección: Infección intra-abdominal e ITU complicadas
  (neumonía futura indicación)
 Por agentes: Bacilos Gram (-)s, especialmente los MR
  (Enterobacterias BLEE, AmpC y Pseudomonas MR)

 Alternativa para evitar y/o preservar el uso de carbapenémicos y de
  colistín
 Prevenir la selección de Enterobacterias R a carbapenémicos

 Ventaja potencial, menor impacto en la flora intestinal y por ende
  reducción en los casos de diarrea por CD
 Especial ventaja por su > potencia en infecciones severas por
  Pseudomonas, especialmente las MDR

                                 Gentile I Expert Review Anti-Infective Therapy 2016
                                 Montravers P. Curr Opin Infect Dis 2018, 31:587-593

Ceftazidima/Avibactam

   Zavicefta
   (Avycaz)

Ceftazidima/Avibactam
 Ceftazidima: Cefalosporina de tercera generación con actividad
  contra Pseudomonas aeruginosa

 Problema: Desarrollo de R

 Avibactam: Primer inhibidor de β-lactamasas No β-lactámico
  desarrollado (patentado 2011)

 Es activo in vitro contra las β-lactamasas Ambler clase A (incluidas
  las BLEE y las KPC), C y algunas de la clase D (OXA-48, OXA 24,
  OXA-10)

 No es activo frente a las BL Ambler clase B (metalo-B-Lactamasas)

                                                      Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

Cefta/Avi estructura química y mecanismo de
  acción
 Avibactam forma un enlace covalente con la β-
  lactamasa

 Esto ocurre a través de una proceso de
  acilación reversible

 Es capaz de unirse e inhibir a algunas PBPs
  (actividad anti bacteriana)

                                                  Tuon F. Infection 2017

Ventajas del Avibactam
 Larga vida media

 Inhibición reversible, lo que permite inhibir a una mayor cantidad de β-
  lactamasas

 Pequeño peso y tamaño molecular que le permite interactuar con
  importantes residuos catalíticos de las β-lactamasas

 Bajo potencial de inducción de R (por no ser un β–lactámico)

 Ser un inhibidor mucho más potente que los tradicionales

 Recupera y amplía el espectro del β-lactámico protegiéndolo de una
  serie de serin β-lactamasas

                                                         Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177
                                                              Tuon F. Infection 2017

Cefta/Avi aspectos PK/PD
 Dosis de 2.5 grs (2 de Cefta-500 de Avi, relación 4:1) c/( hrs EV
 Unión a proteínas Cefta 17%, 80-90% eliminación renal, vida
  media 1.8 hrs

 No afecta la PK de Avibactam
 Avibactam 8% de unión a proteínas, eliminación renal > al 90%,
  vida media 2.3 hrs

 Dosis debe ajustar en falla renal (ClCr < 50 ml/min)
 PD: El mejor predictor de actividad antimicrobiana es el % del
  intervalo de dosis en que la concentración de la droga libre está
  sobre la CIM (50%fT>CIM)

                                           Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177
                                                Tuon F. Infection 2017

Estudios de
actividad
microbiológica

 176 centros en 39 países

 Evaluación de actividad de Cefta/Avi en 34062 aislamientos
  de EB (IIA, ITU, PYTB, TR y bacteriemias)

 99.5% de las EB resultan S a Cefta/Avi (CIM

 Determinar actividad in vitro de Cefta/Avi y comparadores para
  varios subsets de organismos R seleccionados de 36380 y
  7868 aislamientos de Enterobacterias y Pseudomonas
  aeruginosa respectivamente
 Se determinó susceptibilidad por método de microdilución en
  caldo (94 centros)

 Cefta/Avi inhibió al 99.9% de todas las Enterobacterias
 Actividad frene a las MDR (n=2953) fue de 99.2% y frente a las
  R a Carbapenémicos 97.8% S

 Frente a Pseudomonas 97.1% S, MDR 86.5% S
 Inhibió al 71% de las cepas R a mero/pip-tazo/ceftazidima

                                      Sader H. Antimicrob J of Chemotherapy 2017; 61

Estudios Clínicos de Aprobación
(Estudios RE)
 Estudios fase 3, DC, MC, R, de No inferioridad

 RECLAIM 1,2 y 3 (IIAc) Cefta/Avi-MTZ vs Meropenem
• Cura Clínica: 91.7% Cefta/Avi 92.5% Meropenem

 RECAPTURE 1 y 2 (ITUc) Cefta/Avi vs Doripenem
• Resolución de síntomas: 84.5% Cefta/Avi 86.3% Doripenem

 REPRISE (ITUc e IIAC) Cefta/Avi vs Mejor alternativa disponible
  (carbapenémicos, colistín, tigeciclina) con EB y Pseudomonas R a
  ceftazidima
• La proporción de pacientes con cura clínica al TOC fue 91% Cefta/Avi vs
  91% MOD

 REPROVE (NIH, NAVM) Cefta/Avi vs Meropenem
• Curación población CE: 77% Cefta/Avi 78% Meropenem

                                                      Mazuski J. Clin Infect Dis 2016;62(11): 1380-9
                                                     Wagenlehner F. Clin Infect Dis 2016; 63(6):754-62
                                                      Carmeli Y. Lancet Infect Dis 2016; 16: 661-73
                                                       Torres A. Lancet Infect Dis 2018; 18: 285-95

Ceftazidima/Avibactam
en el mundo real

 Estudio retrospectivo, un centro, pacientes que recibieron
  Cefta/Avi abril 2015 a febrero 2016
 Éxito clínico: Sobrevida y ausencia de recurrencia a los 30 días
  desde el inicio de la infección

 37 pacientes, foco más frecuente Neumonía (12 pacientes)
 Klebsiella R a carbapenémicos fue el agente más frecuente
  (84%)
 70% Cefta/Avi se administró asociado

 Éxito clínico 59%, sobrevida a los 30 días fue de 76% (28/37)
 Falla microbiológica 27% (10/37) y desarrollo de R 30% (3/10)

                                         Shields R. Clin Infect Dis 2016; 63(12): 1615-18

 Trabajo retrospectivo, un centro, 77 pacientes tratados con
  Cefta/Avi para infecciones por EB R a carbapenémicos
 Klebsiella predominó en un 78%

 Sobrevida a los 30 y 90 días fueron 81% y &9%
  respectivamente
 Éxito clínico global 55%, Neumonía 36% ITU 88% Bacteriemia
  75%

 Análisis multivariado muestra que la neumonía y terapia de
  reemplazo renal se asocian con falla clínica
 Falla microbiológica 32%, desarrollo de R 10% (KPC-3)

                                Shields R. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(5)

 Datos obtenidos de un estudio observacional, prospectivo, MC
  llamado CRACKLE
 Se analizó eficacia, seguridad y riesgo-beneficio por ITT a los
  30 días

 38 pacientes recibieron Cefta/Avi vs 99 Colistín (mayoría de
  tratamientos combinados)
 Neumonía y bacteriemia fueron las infecciones más comunes

 Mortalidad a los 30 días 9% Cefta/Avi vs 32% Colistín
 Probabilidad de mejor outcome a los 30 días para Cefta/Avi
  64%

                                      Van Duin D. Clin Infect Dis 2018; 66(2):163-71

Clin Infect Dis. 2019
Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Salvage
Therapy in Patients With Infections Caused
by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-
producing K. pneumoniae.

 Estudio retrospectivo, 138 pacientes con infecciones por
  Klebsiella KPC (+)
 Se evaluó características, outcomes y finalmente mortalidad

 Pacientes recibieron terapias por 7 días promedio antes del
  inicio de Cefta/Avi
 78.9% recibieron terapia asociada

 Mortalidad a 30 días 34% (47/138)
 Análisis multivariado muestra que Cefta/Avi fue el único
  factor predictor de sobrevida

                                      Tumbarello M, Clin Infect Dis 2019, 18;68(3):355-364

Rol de Ceftazidima/Avibactam

 Sitio de Infección: IIAc, ITUc, Neumonía (NAH, NAVM)

 EMA aprobó la indicación de Cefta/Avi para infecciones sin
  opciones terapéuticas en adultos

 Por agentes: Infecciones por bacilos Gram (-)s MR,
  especialmente Enterobacterias (Klebsiella), BLEE (+) y KPC (+),
  AmpC y algunas D y Pseudomonas aeruginosa MDR (sin
  metalo-β-lactamasas)

 Como potencial esquema ahorrador de carbapenémicos y de
  colistín (menor presión selectiva para R y menos efectos
  adversos)

Cefiderocol

国内研究動向まとめ

Cefiderocol una nueva
   cefalosporina ciderófora
 Es el primer AB sideróforo que alcanza un
  nivel avanzado de desarrollo

 Posee una molécula catecol asociada a la
  molécula de cefalosporina, la que quela
  Fe

 Complejo es activamente transportado a
  través de la membrana externa al espacio
  periplásmico

 Posee una estabilidad estructural frente a   CABALLO DE TROYA
  todas las B-lactamasas (¡¡Incluyendo las
  metalo-B-lactamasas!!)

                                                      Zhanel G. Drugs 2019
                                                Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018

Cefiderocol estructura química

                       Zhanel G. Drugs 2019

Cefiderocol espectro de acción

                 Portsmouth et al 2018 (Shionogi)

Cefiderocol: Mecanismo de acción

                           Zhanel G. Drugs 2019

Cefiderocol experiencia clínica
 Estudio fase 2, multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad
 Cefiderocol 2 gr c/8 hrs vs imipenem 1 gr c/8 hrs EV por 7 a
  14 días en ITUc

                                              Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018

Más preguntas que respuestas
 ¿Cómo el clínico debería ser dirigido en su decisión terapéutica?
  ¿Deberían las combinaciones BL-IBL reemplazar AM tradicionales como
  colistín-AMK-tigeciclina-fosfomicina?

 ¿Cómo el clínico debería elegir entre Cefto/Tazo o Cefta/Avi u otro BL-IBL?

 ¿Tienen un espacio para uso de inicio empírico, sobre todo en pacientes
  graves con sospecha de infección por agentes MDR?

 ¿Estas nuevas combinaciones de BL-IBL requieren indicarse en forma
  asociada? ¿Requieren optimización PK/PD?

 ¿Cuan frecuente es el desarrollo de R por parte de las Enterobacterias y los
  no fermentadores a este tipo de AM?

 ¿Podría predecirse cuánto tiempo estas combinaciones sobrevivirán?

                                               Karaiskos I. Exp Op DrugMetabol & Toxicology 2019

Conclusiones
 El incremento en la prevalencia de bacilos Gram (-)s MDR (EB, PSA y
  ACAN) en la última década constituye una seria amenaza a la salud pública
  mundial

 Sumado al hecho de la escasez de nuevas moléculas AM

 Ceftolozano/Tazobactam y Ceftazidima/Avibactam son dos nuevos AB que
  junto a otras nuevas futuras moléculas intentan dar respuesta a este
  problema

 Más y mejor evidencia será necesaria para definir el o los roles de estos
  nuevos AB en la práctica clínica

 Es fundamental el apoyo del laboratorio de microbiología para un
  diagnóstico certero y rápido

 Su uso debe ser encausado estrictamente de acuerdo a programas de AMS
  para evitar un rápido desarrollo de R