ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES - Coordinación científica: Farmacosalud
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ACTUALIZACIÓN EN
CÁNCER DIFERENCIADO
DE TIROIDES
Coordinación científica:
DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO
Jefe de Servicio de Oncología médica
de MD Anderson Cancer Center. Madrid
ÍNDICE 1. Epidemiología del cáncer diferenciado
de tiroides en España: avanzando hacia
DE CAPÍTULOS el registro nacional
1 Epidemiología del Cáncer Diferenciado de Tiroides en España: avanzando
hacia el registro nacional.
JUAN CARLOS GALOFRÉ FERRATER, ELENA NAVARRO GONZÁLEZ, ANA
JUAN CARLOS GALOFRÉ FERRATER ANA REYES ROMERO LLUCH
REYES ROMERO LLUCH, FRANCISCO JAVIER SANTAMARÍA SANDI.
pag. 3 Especialista en Endocrinología y Nutrición. Especialista en Endocrinología y Nutrición.
Clínica Universidad de Navarra. Pamplona Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
2 Biología Molecular del carcinoma diferenciado de tiroides:
avanzando en la medicina de precisión en nuestros pacientes.
JAUME CAPDEVILA, JORGE HERNANDO-CUBERO.
ELENA NAVARRO GONZÁLEZ
Especialista en Endocrinología y Nutrición.
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
FRANCISCO JAVIER SANTAMARÍA SANDI
Especialista en Endocrinología y Nutrición.
Hospital Universitario Cruces. Bilbao
pag. 15
3 El concepto de la refractariedad al radioyodo en los pacientes con carcinoma
diferenciado de tiroides: estandarización del manejo de los pacientes.
JUAN ANTONIO VALLEJO CASAS, MARÍA VICTORIA GUIOTE MORENO,
1. Introducción dencia), dónde es mayor esta frecuencia (distri-
bución geográfica), la evolución de la misma en
ANTONIO MARÍA SANTOS BUENO. El cáncer de tiroides (CT) es el tumor más común función del tiempo, la mortalidad que ocasiona y
pag. 23 de los tumores malignos originados en órganos su evolución, y la supervivencia, además de plan-
endocrinos (> 92%)1, representando alrededor tear las posibles causas.
del 1,5% de los nuevos cánceres diagnosticados
4
Conceptos prácticos del tratamiento sistémico del carcinoma diferenciado
en Europa2. El CT comprende un grupo de tumo-
de tiroides refractario al radioyodo: ¿todos los pacientes son iguales?
res que varían clínicamente, epidemiológicamen- 2. Epidemiologia del cáncer
BEATRIZ CASTELO FERNÁNDEZ, CRISTINA ÁLVAREZ ESCOLÁ, LORENA te y en cuanto a pronóstico: los originados en las de tiroides en el mundo
OSTIOS GARCÍA, ELSA BERNAL HERTFELDER, ANA PERTEJO FERNÁNDEZ, células foliculares de tiroides denominados car-
ENRIQUE ESPINOSA ARRANZ.
cinomas diferenciados de tiroides (CDT), que in- El CT es un tumor relativamente infrecuente, su-
pag. 37
cluyen carcinoma papilar (CP), carcinoma folicu- pone el 3% del total de cánceres en mujeres, el
lar (CF) y carcinoma oncocítico o de células de 1% en varones y 1,4% en niños1,3, y actualmente
5 Lenvatinib en cáncer diferenciado de tiroides.
PAULA JIMÉNEZ FONSECA, FELIPE ÁLVAREZ-MANCECHIDO, MANUEL
Hürthle (que suponen >90%), los originados en
las células parafoliculares (carcinoma medular)
y los carcinomas anaplásicos o indiferenciados
según los datos de la OMS4 es el 18º tumor más
frecuente en ambos sexos, con un claro predo-
minio en mujeres (ratio 2,5:1)2,5. En algunos países
SÁNCHEZ-CÁNOVAS, ALBERTO CARMONA-BAYONAS, JOSÉ MARÍA VIEITEZ.
pag. 45 cuyo origen también es las células foliculares. como Japón este ratio es mucho mayor (13:1). La
incidencia anual es variable en los distintos paí-
A pesar de esta diferenciación histológica y clí- ses, siendo más alta en USA (10,5/100.000)6, en
nica, desde el punto de vista epidemiológico en Europa (3,1/100.000 en varones y 9,3/100.000
la mayoría de los estudios se incluye a todos los en mujeres, con las tasas más elevadas en Islan-
tumores, debido a la baja frecuencia de presen- dia, Lituania, República Checa, Bielorrusia, Aus-
medical
tación del CT en general y de los subtipos en tria y Francia)2, en Australia y en Polinesia.
media
particular, aunque hay algunos estudios epide-
miológicos cuyos datos se diferencian por tipo El CT afecta a un amplio espectro de población y
y características de tumor. Se excluyen de esta puede aparecer a cualquier edad, desde la infan-
Producción, diseño y edición: denominación los linfomas y los sarcomas que cia a mayores de 80 años, aunque es poco fre-
Medical Media, scp pueden asentar en la glándula tiroidea. cuente en menores de 15 años, en los que repre-
C/. Salut, 20. 08960 Sant Just Desvern (Barcelona).
www.farmacosalud.com senta del 1,5-3% del total de cánceres. En USA,
newsletter@farmacosalud.es Considerando que la epidemiología estudia la la incidencia anual en niños es de 0,59/100.0007.
frecuencia de aparición de la enfermedad y de En general, el pico de incidencia se observa en
Toda forma de reproducción, distribución, comunicación
pública o transformación de esta sus determinantes en la población, se trata de edades medias de la vida, en mujeres alrededor
obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus conocer la frecuencia de aparición del CT (inci- de los 40 años y en varones 1-2 décadas más
titulares y autores, salvo la excepción
prevista por la ley.
2 1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 3
tarde que en las mujeres y en ambos se mantiene En general, la mitad del incremento se debe a pequeña en el grupo de edad entre 15-44 años y representativas de la población española, ni si-
estable hasta los 80 años3 . tumores menores de 1 cm, un 30% a tumores es sobre todo mayor en los mayores de 75 años. quiera de su propia comunidad, ya que no han
entre 1-2 cm y un 20% a tumores mayores de La mayor supervivencia se observa en el grupo sido elegidas como representativas de la pobla-
Una de las características de este tumor es el 2 cm. En las mujeres blancas el incremento en de 15-44 años (97% a los 5 años). Esta supervi- ción española (como es el registro de la SEER
incremento progresivo y significativo de la in- tumores mayores de 5 cm casi iguala al de los vencia es diferente según el país, pero sin dife- en USA) sino que han ido desarrollándose en
cidencia, que se ha observado en las últimas tumores pequeños. Este incremento en la inci- rencias significativas entre ellos. función de la atención que ha dedicado a este
décadas: en USA desde 1973 al 2002 se ha in- dencia de los tumores de todos los tamaños ha tema la política sanitaria de cada comunidad au-
crementado 3,8 veces8, con un porcentaje de sido un hallazgo constante en varios estudios24, Una publicación reciente evalúa los datos euro- tónoma.
cambio anual (PCA) del 6,6% de 1997 a 20099. calculándose un incremento anual5,25 del 19% en peos de los años 2000-2008 y confirma la me-
Este incremento también se está observando en tumores menores de 1 cm, del 12% en tumores joría en la supervivencia que ha pasado del 85
ambos sexos y en todos los países en Europa, entre 1-2 cm, del 5-10% para tumores entre 2-4 al 88% y del 71,8 al 77% en mujeres y varones 4. Registros poblacionales
Asia, Oceanía y Sudamérica10,11,12,13,14, excepto en cm, y del 12% para tumores mayores de 6 cm respectivamente27. Esta supervivencia está inver-
África, donde probablemente existe un infra- (5,5% en >5 cm y 4,9% en >6 cm). Un estudio samente relacionada con la edad al diagnóstico, Los dos registros de cáncer de población más
diagnóstico o infra-registro. reciente muestra un aumento de incidencia del el tamaño tumoral, el grado de invasión local, y antiguos en España son el Registro de Cáncer de
3,6% anual a expensas del CP y más significativo el tipo histológico de tumor28 (mayor mortalidad Zaragoza, creado en el año 1960, y el de Navarra,
La incidencia varía en función de varios factores, en tumores mayores de 2 cm y entre 2-4 cm18. en cáncer medular, en cáncer anaplásico y en creado en 1970.
como son el género (siendo el incremento en cáncer poco diferenciado), pero fundamental-
las mujeres mucho más intenso) y la raza, ha- A pesar de este incremento de incidencia, la mente es la presencia de metástasis a distancia En 1976 se puso en marcha el Plan Nacional de
biéndose observado un incremento mucho más mortalidad por CT se mantiene bastante esta- lo que modifica radicalmente el pronóstico de Registros de Cáncer de Población, añadiendo
rápido en blancos (PCA 6,7%), más lento en ne- bilizada, al contrario que otros tipos de tumor, este tipo de tumor. cuatro más de nueva creación: Asturias, Tenerife,
gros (4,9%), muy lento en asiáticos (2,1%) y sin cuya mortalidad esta progresivamente en des- Sevilla y Valladolid, si bien no todos ellos mantu-
cambios en hispánicos15. Este aumento de la inci- censo. En USA, la mortalidad específica por CT vieron su continuidad a lo largo de estos años.
dencia se está demostrando que ocurre a todas es de aproximadamente 0,5/100.000, e incluso 3. Epidemiologia del cáncer
las edades incluyendo los niños y adolescentes16. con discreta tendencia al alza, ya que algunos de tiroides en España En la actualidad, existen 14 RCP de Población
datos sugieren un incremento de 0,8% anual en (Albacete, Asturias, Ciudad Real, Cuenca, Gero-
No hay muchos estudios que describan la ten- varones4. En España, conocemos datos procedentes de los na, Granada, Canarias, La Rioja, Mallorca, Murcia,
dencia de la incidencia de los distintos subti- registros de cáncer de población (RCP) y datos Navarra, País Vasco, Tarragona y Zaragoza) cu-
pos de CT, pero todos ellos demuestran que Una publicación reciente que calcula letalidad clínicos procedentes de series publicadas de dis- yos datos están incluidos en la publicación de
este aumento de la incidencia es fundamen- del CT refiere un incremento de mortalidad del tintos ámbitos provinciales u hospitalarios. referencia Cancer Incidence in Five Continents
talmente a expensas del CP17,18,19 con PCA del 1,1% anual en los CT y un 2,9% en los CT en esta- editada por la International Agency for Research
6,6% y específicamente de la variante clásica, dios avanzados18. Los registros poblacionales recogen todos los on Cancer (IARC)29. Además, existe un RCP en
aunque también está aumentando la variante nuevos casos de cáncer en una población de- Castellón y un registro monográfico de Cáncer
folicular del CP15. Muy pocos estudios propor- En Europa en 1998 las tasas ajustadas de mor- finida y su valor es fundamental para la identi- Infantil en la Comunidad Valenciana. En su con-
cionan información acerca del CF con datos talidad fueron de 0,5 y 0,7/100.000 en varones ficación de las tendencias de la incidencia de junto, abarcan una población aproximada de 10
no concordantes, si bien algunos muestran un y mujeres respectivamente4 y estas tasas son cáncer en diferentes localizaciones geográficas, millones, lo que representa el 27% de la pobla-
incremento en la incidencia20,15, éste es mucho similares en Oceanía, Sudamérica y Asia (entre pero nos proporcionan únicamente estadísticas ción española, pero en una muestra que no es
menos intenso y más lento que CP 18,21 (PCA 0,1 y 0,7/100.00)4 y en todos estos países parece sobre las características demográficas de los representativa de la población española30.
1,57%). Sin embargo, otros trabajos indican que mantenerse esa tendencia a la estabilización. Es pacientes y en España, a diferencia de otros re-
hay una estabilización en la incidencia de este decir, no hay paralelismo entre la estabilización gistros como el programa del Instituto de Salud Al evaluar los datos de los registros poblacio-
tipo de tumor22. La incidencia de cáncer me- de la mortalidad y el incremento en la incidencia, americano Surveillance, Epidemiology and End nales españoles, observamos una incidencia de
dular se mantiene con un discreto incremen- lo cual se explicaría por la baja mortalidad que Results (SEER). CT en España bastante inferior a la media euro-
to (PCA 1,87%)18,21 y el cáncer anaplásico tiene per se tiene el CT. Parece que para que un incre- pea, con una tasa global de incidencia anual de
tendencia al descenso. mento en la incidencia generase un incremento En la mayoría de los registros no se recogen da- 3,9/100.000, ocupando el lugar 29 con respecto
en la mortalidad deberían de transcurrir al menos tos específicos clínicos, información sobre los ti- a los países europeos31,32. (figura 1)
Varios estudios han puesto de manifiesto que 10-20 años, es decir el efecto de ese aumento de pos histológicos de tumor, estadios, tratamien-
este incremento anual en el diagnóstico de CP, incidencia podría verse en los próximos años. tos, ni tampoco supervivencia, pues los registros La tasa como en otros países es mayor en muje-
se debe a tumores de pequeño tamaño, ya que de mortalidad funcionan de forma separada. Por res que en hombres, va incrementándose con la
más del 87% son tumores menores 2 cm de En la Unión Europea26 la supervivencia del CT otra parte, los registros de cáncer en España se edad hasta alcanzar el máximo en torno a los 45-
diámetro9,23. No obstante, también hay incre- a los 5 años es del 85% y se ha incrementado han desarrollado de forma variable en las distin- 64 años en hombres y 50-64 años en mujeres14.
mento en la incidencia de tumores de mayor de 1983 a 1994 del 79% al 85%. En general, las tas comunidades autónomas o provincias, por
tamaño, de tumores con invasión extratiroidea mujeres tienen mejor supervivencia (81,4%) que lo que los datos que nos proporcionan son de En el periodo 1993-1996 se estima una incidencia
y con presencia de metástasis cervicales6. los varones (71,85%), pero esta diferencia es muy poblaciones muy concretas, que en absoluto son anual de CT en España de 1,73 en varones y de
4 1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 5
Estimated incidence & mortality from thyroid cancer in both Incidencia de Cancer de Tiroides (Tasas estandarizadas)
Hombres Mujeres
sexes, 2012
Lithuania
Italy
Austria
Croatia
Luxembourg Provincia
10 Albacete
Belarus
Asturias
Cyprus Canarias
France Ciudad Real
Tasas por 100.000
Cuenca
Czech Republic
Girona
Iceland
Granada
Slovenia La Rioja
Belgium Mallorca
Malta Murcia
5 Navarra
European Union (27)
Pais Vasco
Russia Tarragona
Europe Zaragoza
Finland
Latvia
Hungary
Switzerland
Moldova
0
Ukraine
1970 1980 1990 2000 1970 1980 1990 2000
Germany Año
Estonia
Norway
Slovakia
Portugal Figura 2: Evolución de la incidencia de cáncer de tiroides en España según RCP.
Poland (Fuente: elaboración propia a partir de registros de Globocan)4
Spain
UK
Denmark
Sweden
Bulgaria 3,63/100.000 en mujeres con pico de edad en Con respecto a la distribución geográfica la ma-
Ireland menos de 45 años en varones y de
bio anual (PCA) ha sido de 4,7 en varones y de Para conocer las características clínicas y la evo- 5.1. Conclusiones Asturias, Cantabria, Toledo, Ávila, Albacete, La
2,5 en mujeres39 y en Murcia el PCA ha sido de 3,3 lución de las mismas tenemos que recurrir a los Se comprueba en España tanto por los datos de Rioja y Almería. En mujeres las tasas más altas
en varones y 4,7 en mujeres42. Es decir, en nuestro registros propios de las Unidades hospitalarias, los escasos registros poblacionales, como por y mayores de 0,55/100.000 son en Ciudad Real,
país con los escasos datos publicados, se comprue- estos registros permiten mejorar los sistemas de los escasos datos de los registros hospitalarios Toledo, Segovia, Palencia, Cantabria, León, Huel-
ba también la misma tendencia que en el resto del estadiaje, determinar el impacto de las terapias y publicados, que existe un incremento progresivo va, Murcia, Vizcaya, Navarra, Guipúzcoa y Extre-
mundo, un incremento progresivo de la incidencia evaluar morbilidad y letalidad, pero su inconvenien- de la incidencia de CT, que está a expensas del madura. (figura 3)
de CT. te es que suelen estar limitados a centros de mayor tipo CP, aunque también hay un menor incre-
tamaño y son registros voluntarios, por lo que no mento de CF. Es notable señalar que, si bien hay
Otra forma de abordar la estimación de la inci- se incluyen todos los pacientes diagnosticados41. un incremento de los microcarcinomas, también 6. Evaluación de la Epidemiología
dencia de CT en España podría ser evaluando los lo hay de los tumores de mayor tamaño. del CT en España
datos de las intervenciones quirúrgicas, ya que en
el Conjunto Mínimo de datos al alta (CMDB) pode- 5. Registros hospitalarios La supervivencia del CT en España es similar a la Hay varios déficits importantes para poder reali-
mos conocer el número de casos intervenidos en descrita en otros países europeos, 87% de muje- zar una correcta evaluación de la epidemiología
los diferentes hospitales por patología maligna de En España se ha publicado datos de algunos de res están vivas a los 5 años y 76% en el caso de del CT en nuestro país.
tiroides. Este abordaje tiene varias limitaciones y los registros hospitalarios. En el año 2009 los da- los varones, relacionándose la supervivencia con
sesgos, pero puede ser una aceptable aproxima- tos de Vigo42, de los años 1978 a 2001, en los que la edad del diagnóstico (a menor edad mayor En primer lugar, los registros poblacionales de
ción al problema. se constata un incremento en la incidencia de CT, supervivencia) y con el tipo de tumor25. cáncer son pocos y poco representativos de la
básicamente a expensas del CP, tanto de los mi- población, es decir, no recogen todos los casos
En Andalucía se han evaluado los datos de CMBD crocarcinomas (tasas de 0,14 a 3,94) como de los Con respecto a la mortalidad por CT en España en todas las localizaciones geográficas: no re-
desde el año 2004 al 2011 de todos los pacientes tumores mayores de 1 cm (tasas de 0,87 a 4,52), está mejor cuantificada que la incidencia y dis- cogen tipo histológico, estadio al diagnóstico,
intervenidos de patología tiroidea (datos no publi- comprobándose estabilidad en la incidencia en los ponible a partir de las estadísticas de mortalidad tratamientos iniciales, seguimiento del caso y
cados, comunicados al congreso de la SEEN 2013) otros tipos histológicos de CT. publicadas por el Instituto Nacional de Estadís- letalidad del tumor, datos que si recogen otros
y se comprueba la existencia de unas evidentes di- tica, basadas en los certificados de defunción, registros como SEER.
ferencias provinciales con respecto a la cirugía por En el año 2015 se comunicaron datos del Sur de Es- aunque el CT es una causa de muerte infracerti-
neoplasia maligna de tiroides (193 CIE 9) que es de paña (provincias de Sevilla y Huelva)43, de los años ficada en España44. En segundo lugar, los registros poblacionales,
un 5,2 y 4,9/100.000 en Málaga y Sevilla respecti- 1970-2012 que ponen de manifiesto el incremen- aún bien planteados, tienen varias limitaciones, ya
vamente, frente a un 4/100.000 en Granada e infe- to progresivo del CT desde 1970, pero sobre todo Las tasas de mortalidad son menores que la me- que no recogen test diagnósticos, solo recogen
rior al 3/100.000 en Cádiz, Córdoba, Huelva y Jaén. desde 1996, a expensas fundamentalmente del CP, dia europea. Desde 1975 a 2001 la mortalidad en datos del primer tratamiento, las características
También se ha observado un incremento progre- pero con incremento también de CF y con incre- varones sufrió un pequeño incremento medio de histológicas no están bien determinadas, no
sivo durante esos años claramente más manifiesto mento tanto de tumores mayores de 1 cm, como un 1,21% anual, con disminución en las mujeres en se evalúan marcadores moleculares y solo
en Sevilla y Málaga39. Esta aproximación a través de de tumores de mayor tamaño (T1b-T4). No obstan- promedio de un 0,39% al año45,34. evalúan supervivencia y no la situación de
la cirugía, sin poder considerarla como incidencia, te, en los periodos iniciales los tumores tendían a la enfermedad (persistencia, recidivas, etc).
se ha realizado en otros centros, comprobándose ser mayores de 4 cm y con extensión extratiroidea Según los datos del atlas de mortalidad en Es- Estos datos podrían estar complementados
igualmente un aumento de la frecuencia de CT que y N1, M1, en comparación con los años finales del paña de los años 1989-1998, el patrón geográfi- por los registros hospitalarios, que deberían
pasó de 15,2% a 24,3% de 2001 a 200340. periodo, en los que los tumores son menores de co muestra un exceso de mortalidad en el área ser multicéntricos y prospectivos (al menos
4 cm, sin extensión extratiroidea y sin metástasis noroccidental del país y en las Islas Canarias, es- provinciales o regionales). El escenario ideal
Nuestros registros poblacionales no recogen (o ganglionares. tando los municipios con riesgo superior a 1,50 y ambicioso sería lograr un registro nacional
por lo menos no proporcionan información sobre concentrados en la provincia de Lugo, zona orien- similar al que se está intentando desarrollar
ello) otras características de los tumores como En el año 2017 se acaban de publicar los datos del tal de A Coruña, zona occidental de Ourense y en USA41. No obstante, este tipo de registros
son el tipo histológico, el tamaño u otras caracte- registro hospitalario de cáncer de Navarra39 desde Asturias, y en Canarias el exceso se concentra en que dependen de la voluntariedad, siempre
rísticas clínicas, únicamente se han publicado datos 1986 a 2010, en el que se pone de manifiesto el in- La Palma, Fuerteventura, Gomera y algunos mu- ha de estar complementado por los registros
del RCP de Murcia (de 1984 a 2008) en el que se cremento del CT fundamentalmente a expensas del nicipios de Tenerife y Gran Canaria45. poblacionales.
comprueba el incremento de incidencia por tipo CP, más frecuente la variante clásica de CP (59%),
histológico, mostrando el importante incremento seguida de la variante folicular de CP (28%) y de los Datos más recientes de mortalidad proporcio-
a expensas del carcinoma papilar con PCA del 6,%, subtipos agresivos (12%), manteniéndose estable la nados por el Centro nacional de epidemiología 7. Cambios en la Incidencia
aunque también se incrementa el carcinoma foli- proporción de estas variables a lo largo del tiempo. del Instituto de Salud Carlos III46 muestran una
cular (PCA 1,9% anual) el carcinoma medular (PCA Se mostró un incremento progresivo de la propor- tasa de mortalidad media en España similar en Hay varias hipótesis que intentan explicar el in-
3,9% anual), pero no el carcinoma anaplásico. Con ción de microcarcinomas que pasaron del 8,8% al varones y mujeres (0,4/100.000), y con diferen- cremento de la incidencia del CT. Varios autores
respecto al tamaño se cuadriplica la tasa de micro- 30% en el último periodo, de forma que se observó cias geográficas provinciales, demostrándose consideran que el mayor número de cánceres
carcinomas en las mujeres de 2004 a 2008, de for- disminución global del tamaño medio de los tumo- en varones una mayor incidencia que la media se debe a un “sobrediagnóstico” de los mismos,
ma que la tasa microcarcinoma/carcinoma papilar res de 30,9 a 24 mm, no observándose diferencias española y mayor de 0,55/100.000 en Ponte- sugiriéndose que el aumento de la incidencia es
paso de 13% a 24%42. en cuanto a la estadificación al diagnóstico. vedra, Granada, Extremadura, Huesca, Lugo, debido a una mejoría en el diagnóstico de cánce-
8 1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 9
Factor Fuente
Rayos X Estudios diagnósticos (TAC, Rx dental)
Radioterapia terapéutica
I 131 Procedimientos Medicina nuclear
FACTORES EXÓGENOS Accidentes nucleares
Yodo Dieta, profilaxis con yodo
Actividad volcánica Carcinógenos aun no descubiertos
Nitratos Agua y dieta
Contaminantes ambientales Carcinógenos aun no descubiertos
Ocupación laboral
TSH
Tiroiditis autoinmune
FACTORES ENDÓGENOS
Obesidad e insulinresistencia
Determinantes genéticos
Tabla 1: Factores potenciales de riesgo para el desarrollo de Cáncer de tiroides.
Figura 3: Mortalidad por cáncer de tiroides en hombres y mujeres año 2015.
(Fuente: Centro nacional de epidemiologia. Instituto de Salud Carlos III)46
res de muy pequeño tamaño, gracias a las técni- incidencia de CT es menor), con la densidad de los que se realiza cribado periódico como mama, puedan ser responsables de este incremento en
cas actuales de ecografía (que se utiliza de for- endocrinólogos y el incremento del uso de la próstata, cérvix o colon están disminuyendo su la incidencia de CT, en particular la exposición
ma mucho más habitual en la práctica clínica), ecografía cervical13. porcentaje anual de cambio. a sustancias químicas durante la vida intrauteri-
de punción aspirado, de uso de la tomografía na y en edades precoces, que puedan ocasionar
por emisión de positrones (PET)47,11, al aumento Otros autores opinan que, aunque no hay duda Todos estos hechos reflejan la existencia de dis- cambios epigenéticos, los cuales determinarían
del número y extensión de la cirugía tiroidea y del papel que la mejora de la tecnología y del tintos factores de riesgo resumidos en la (tabla 1) una mayor propensión a la mutagénesis en las
al incremento en el estudio de las piezas pato- acceso a los sistemas diagnósticos puedan ju- fenómenos autoinmunes, el uso de la radioterapia células tiroideas desarrollándose una glándula
lógicas. gar, el incremento en la incidencia del CT es un por patologías benignas en los niños en las dé- más sensible a la acción de carcinógenos a lo
incremento verdadero, que puede estar justifica- cadas de 1920 a 1950, la mayor exposición a ex- largo de la vida54. Por ello, no ha de asumirse
Los criterios del estudio anatomopatológico do por otros factores (carcinógenos que afecten ploraciones radiológicas de la población, la lluvia únicamente como cierto el planteamiento más
han sufrido un cambio: en las guías de 1980 se específicamente a las células tiroideas)5,15,19, pues radioactiva, mutación genética, alteraciones en la simplista del sobrediagnóstico y han de conti-
precisaba estudio de 5 áreas mientras que en de otra forma resulta difícil explicar el crecimien- ingesta de yodo y los potenciales cancerígenos nuar las investigaciones en este sentido, con idea
las guías de 2012 se definen al menos 14 áreas to de tumores de mayor tamaño y en estadios ambientales12. de poder establecer medidas preventivas para
de estudio. Todos estos factores ocasionarían avanzados5,11, el mayor incremento en mujeres evitar este incremento progresivo.
un sobrediagnóstico de este tipo de tumores4,48, que en hombres, el claro patrón según cohor- Las radiaciones ionizantes suponen el único fac-
habiéndose relacionado además este incremen- te de nacimiento52, el aumento de la incidencia tor de riesgo sobre el que hay suficiente eviden-
to con las características socioeconómicas de la que también se está demostrando en los países cia, mientras que sobre el resto de los factores
población49 (a mayor nivel económico y/o edu- en desarrollo53, los diferentes patrones de com- que pueden estar implicados (contaminantes
cativo mejor acceso a los sistemas de salud y portamiento de los distintos tipos histológicos ambientales) la evidencia existente es aún insu-
mayor incidencia de CT), con los sistemas de y el incremento que se está demostrando en la ficiente y poco sólida. No debe excluirse la posi-
salud50,51 (en los sistemas sanitarios públicos la mortalidad18. Por otra parte, otros tumores para ble existencia de carcinógenos ambientales, que
10 1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 11
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de CT que la media europea, con una mortalidad también inferior,
not fully explain the rising EM. Increasing incidence of
pero también se observa el incremento en la incidencia en las úl- incidence of well differen- 15. Mao Y, Xing M. Recent differentiated thyroid can- 33. Moreno V, González JR,
timas décadas a expensas de CP. Se observan además diferencias tiated thyroid cancer: a po- incidences and differential cer in the United States, Soler M, Bosch FX, Koogevi-
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1. Introducción En el TCGA se estudiaron 496 muestras de pa-
40. Zafon C, Baena JA, Cas- 47. Udelsman R, Zhang Y.
tellvi J, Obiols G, González The epidemic of thyroid cientes con CPT, de las cuales el 69.4% eran his-
O, Fort JM, et al. Evolution cancer in the United States: El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina tologías clásicas y el 21.2% variantes foliculares2.
of differentiated thyroid The role of endocrinologist más frecuente, suponiendo el 1% de todos los Esto ha permitido profundizar en las alteraciones
cancer: A decade of thyroi- and ultrasound. Thyroid
dectomies in a single insti- 2014; 24:472-479. nuevos casos de cáncer a nivel global. La mayor genómicas del CPT, pero todavía no hemos al-
tution. Eur Thyroid J. 2014; parte de estos tumores son tumores diferencia- canzado este grado de conocimiento en el CFT
3:197-201. 48. Vaccarella S, Franceschi dos, siendo un 80% del total carcinoma papilar ni en variantes más agresivas del CDT como el
S, Bray F, Wild C, Plummer
41. Mehra S, Tuttle M, Mi- M, Del Maso L. Worldwide
(CPT) y un 15% carcinoma folicular (CFT). Estas carcinoma pobremente diferenciado.
las M, Orloff L, Bergman thyroid-cancer epidemic? variantes diferenciadas tienen un buen pronós-
D, Vernet V, et al. Databa- The increasing impact of tico, con una supervivencia a 5 años del 95%1.
se and registry research in overdiagnosis. N Engl J
2. Patogénesis molecular del CDT
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New and improved national En los últimos años se han realizado importan-
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2015; 25:157-168. Xu Li. Sturgis EM. Impact molecular de los carcinomas diferenciados de en la patogénesis del CPT. Esta vía regula el cre-
of enhanced detection on
42. Rego-Iraeta A, Perez- the increase in thyroid can- tiroides (CDT) que ha permitido establecer clasi- cimiento, diferenciación y supervivencia celular
Mendez L, Mantinan B, Gar- cer incidence in the United ficaciones moleculares que permiten discriminar en respuesta a factores de crecimiento, hormo-
cia-Mayor R. Time trends States: Review of incidence a los pacientes mejor que las clasificaciones clí- nas y citoquinas. El 70% de los CPT presentan
for thyroid cancer in nor- trends by socioeconomic
thwestern Spain: true rise in status within the surveillan-
nico-patológicas tradicionales. Tradicionalmente, mutaciones activadoras en BRAF ó RAS, así
the incidence of micro and ce, epidemiology and end la patogénesis de los CDT se ha relacionado con como fusiones de RET y NRTK1, sugiriendo que
larger forms of papillary results registry 1980-2008. alteraciones genéticas y epigenéticas de la vía la activación de las MAPK es fundamental para la
thyroid carcinoma. Thyroid. Thyroid 2013; 23:103-110.
RAS-RAF-MAPK, además de disregulaciones en iniciación de esta neoplasia3. (figura 1)
2009; 19:333-340.
50. Lee TJ, Kim S, Cho HJ los mecanismos de neoangiogénesis y linfangio-
43. Martinez Ortega AJ, Na- y Lee JH. The incidence of génesis. Dentro del CPT podemos distinguir dos gran-
varro E, Guerrero R, Romero thyroid cancer is affected des grupos moleculares en base a la mutación
A, Martos JM, Cuenca I. Di- by the characteristics of a
fferentiated thyroid cancer: healthcare system. J Korean La publicación de los datos del The Cancer Ge- driver: BRAF V600E y RAS. Estas dos variantes
tendency changes from 1970 Med Sci. 2012; 27:1491-1498. nome Atlas (TCGA) con datos de muestras de presentan diferencias fenotípicas y que condi-
to 2012 in the southwest of CPT, ha permitido añadir nuevas vías y altera- cionan diferentes pronósticos y sensibilidad a los
Spain. Endocrine Abstracts 51. Morris LG, Sikora A, Tos-
2015 37EP874 DOI:10.1530/ tesson T, Davies L. Thyroid
ciones moleculares que han reducido la fracción tratamientos. En el TCGA se desarrolló un perfil
Endoabs.37. EP874. 2013 ;23:885-891. de estas neoplasias sin alteraciones genómicas de expresión génica con 71 genes denominado
conocidas del 25 al 3.5%. Los datos aportados BRAF-RAS-score que permite diferenciar entre
44. Atlas municipal de la 52. Zhu C, Zheng T, Kilfoy
por el TCGA han permitido confirmar el papel de el subtipo BRAF-like y RAS-like con diferencias
mortalidad por cáncer en BA, Han X, Ma S, Ba Y, et
España 1989-1998 Instituto al. A birth cohort analysis la vía de las MAPK en la patogénesis del CDT y en cuanto al status de la mutación driver y el
de salud Carlos III. http:// of the incidence of papillary la baja carga mutacional del cáncer de tiroides2. grado de diferenciación tumoral2.
14 1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 15
BRAF, que se encuentra con mayor frecuencia en Estas mutaciones pueden aparecer en todos
casos asociados a radiación11,12. los subtipos de CDT. En el CFT suponen el 40-
50% de los casos22. En el CPT se encuentra en
La presencia de BRAF mutado en CDT tiene el 10% de los casos, siendo la práctica totalidad
una fuerte asociación con ciertos subtipos his- de la variante folicular del CPT, relacionándose
tológicos. Aparece en el 60% de CPT de his- con una menor agresividad locorregional y una
tología clásica y hasta en el 80% del subtipo menor extensión ganglionar23,24.
de células altas13. Por el contrario, solo se ha
descrito en el 10% de las variantes foliculares 3.3. RET/PTC
del CPT14,15. La translocación RET/PTC es la segunda alteración
genética más frecuente en el CPT, presente en el
Los tumores con mutación en BRAF se asocian 20% de los casos25. Esta translocación es el resulta-
con una mayor agresividad, incluyendo exten- do de la fusión entre la porción 3´ del gen RET y la
sión extratiroidea, afectación ganglionar y me- porción 5´ de varios genes, siendo los más habitua-
tástasis a distancia13,16. También se considera un les PTC1 (60-70% de las translocaciones) y PTC3
factor pronóstico independiente en pacientes (20-30%). Otras translocaciones menos frecuentes
con enfermedad localizada en estadios I-II, una como PTC2 suponen
3.6 Inestabilidad de microsatélites Durante el crecimiento del CDT se produce un
La inestabilidad de microsatélites (MSI) es una aumento en los niveles de expresión de VEGF-A Fármaco Aprobación Dianas Fase
manifestación de la hipermutabilidad genética que activa el proceso angiogénico42. Esta vas- Sorafenib 50 Sí VEGFR, PDGFR, c-Kit, RET III DECISION51
resultante de los defectos en los mecanismos de culatura tumoral es muy abundante aunque no Lenvatinib52 Sí VEGFR, PDGFRβ, RET, c-Kit y FGFR III SELECT53
reparación del ADN. Según esta hipermutabili- alcanza el grado de organización que sí encon- Sunitinib54 No VEGFR, PDGFR, c-Kit, RET II
dad, los tumores pueden clasificarse en: alta fre- tramos en el tiroides normal43. Los niveles de Motesanib 55 No VEGFR, PDGFR, c-Kit II
cuencia de MSI (MSI-H), baja frecuencia de MSI expresión de VEGF-A condicionan un peor pro-
Axitinib 56 No VEGFR, PDGFR, c-Kit II
(MSI-L) y estabilidad de microsatélites (MSS)35. nóstico, asociándose los niveles elevados con la
Gefitinib 57 No EGFR II
Se ha encontrado MSI como parte de la secuen- diseminación linfática y el riesgo de recurren-
cia de malignización de adenoma a carcinoma36. cia44. Pazopanib58 No VEGFR, PDGFR y c-Kit II
Nintedanib 59 No VEGFR, PDGFR, FGFR II
La experiencia en la determinación de MSI en Se ha descrito un incremento progresivo en los Dabrafenib 60 No BRAF II
CDT avanzado es limitada en comparación con niveles de FGF-2 en las lesiones benignas sobre Vemurafenib 61 No BRAF II
otras neoplasias como el carcinoma colorrec- el tejido normal y en las lesiones malignas sobre No MEK II
Selumetinib62
tal35. En las series más recientes, la presencia de las benignas45. Se ha propuesto que la expresión
Everolimus 63 No mTORC1 II
MSI aparece aproximadamente en el 60% de los de FGF-2 podría tener un valor como potencial
CDT, tanto CPT como CFT. Todavía no se ha lo- factor pronóstico46.
Tabla 1. Terapias dirigidas aprobadas ó en desarrollo en CDT.
grado establecer una relación entre la presencia
de MSI-H y variables clínicas, patológicas o pro- 4.2. Linfangiogénesis
nósticas37, probablemente debido al bajo núme- La presencia de vasos linfáticos intratumorales,
ro de casos analizados. determinados mediante LYVE-1, se relacionan
con las metástasis ganglionares en el momento
del diagnóstico38. Además, los niveles de VEGF- 5.2. Inmunoterapia
4. Mecanismos moleculares relacionados c C se correlacionan con la presencia de metásta- En los últimos años se han llevado a cabo estu- En el ensayo KEYNOTE-028 se exploró la efi-
on la angiogénesis y linfangiogénesis sis ganglionares al diagnóstico47. dios con inmunoterapia en tumores resistentes cacia del inhibidor de PD-1 Pembrolizumab en
a los tratamientos convencionales. Las familias diferentes neoplasias sólidas con una expresión
Los mecanismos de formación de nuevos vasos Todos estos datos en conjunto nos sugieren de fármacos más desarrolladas son los anti-PD-1/ de PD-1 ≥1%. Con respecto al CDT, se trataron
sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos (linfangio- que la angiogénesis y la linfangiogénesis son PD-L1 y anti-CTLA4. Se ha demostrado que los dentro de este estudio 22 pacientes con una tasa
génesis) a partir de la vasculatura previa es un dos procesos complejos e interrelacionados que tumores que presentan una alta carga mutacio- de respuestas del 9.1%, incluyendo 2 respuestas
mecanismo fundamental en la proliferación y di- juegan un factor importante en el desarrollo del nal son capaces de estimular la acción del siste- parciales.66
seminación del cáncer. En los últimos años se ha CDT. ma inmune, especialmente aquellos con altera-
profundizado en los mecanismos moleculares de ciones en los sistemas de reparación del DNA64. Aunque estos datos de respuesta a la inmunote-
la angiogénesis tumoral en el CDT, que presenta En CDT se han reportado unas tasas de positivi- rapia no son tan llamativos como en otras neopla-
algunas particularidades con respecto al resto de 5. Implicaciones terapéuticas de la biología dad para PD-L1 en linfocitos infiltrantes de tumor sias sólidas, se ha demostrado actividad en CDT.
neoplasias, y que han permitido desarrollar nue- molecular del CDT (TIL) del 28% en CPT y del 9% en CFT65. En esta línea se está investigando la actividad de
vas terapias dirigidas38. Pembrolizumab en monoterapia en CDT dentro
5.1. Terapias dirigidas Con respecto al CDT, los datos obtenidos en del estudio KEYNOTE-158 (NCT02628067) y en
4.1. Angiogénesis El incremento en el conocimiento de la biología el TCGA indican que es un tumor con baja car- combinación con lenvatinib (NCT02973997).
El tejido tiroideo normal tiene el mayor flujo de molecular del CDT en los últimos años ha per- ga mutacional2, lo cual podría condicionar una
sangre por unidad de peso de todo el organismo, mitido desarrollar múltiples terapias dirigidas en menor sensibilidad a la inmunoterapia, aunque En la tabla 2 se describen otros ensayos en mar-
gracias a una rica vasculatura finamente organiza- este escenario. Las familias de fármacos que han como hemos visto previamente podemos encon- cha con inmunoterapia en CDT. (tabla 2)
da. Durante los procesos de transformación que demostrado eficacia incluyen los Inhibidores de trar MSI hasta en el 60% de los casos37.
conducen al CDT, el tejido tiroideo pierde parcial- Tirosina Quinasa (ITK) con actividad antiangio-
mente esta vasculatura, como se ha demostrado génica, los Inhibidores de BRAF y los Inhibido-
gracias a marcadores endoteliales como CD3439. res de mTOR48. Actualmente los fármacos apro-
bados para el tratamiento del CDT refractario a Fármaco Histología Diana Fase Código
En este proceso de malignización se produce un tratamiento con yodo radiactivo en progresión Pembrolizumab CDT PD-1 II NCT02628067
disbalance entre los factores activadores e inhibi- son: Sorafenib y Lenvatinib49. Pembrolizumab + Lenvatinib CDT PD-1 II NCT02973997
dores de la angiogénesis40, que influyen la familia Nivolumab + Ipilimumab CDT PD-1/CTLA-4 II NCT02834013
VEGF (vascular endotelial growth factor), EGF En la tabla 1 se describen las terapias aprobadas
Atezolizumab Pobremente diferenciado PD-L1 II NCT03181100
(epidermal growth factor) y PDGF (platelet deri- actualmente y otros tratamientos dirigidos en
ved growth factor) entre otros41. desarrollo en CDT. (tabla 1) Tabla 2. Inumonterapia en desarrollo en CDT.
18 2. Biología molecular del cáncer diferenciado de tiroides: avanzando en la medicina de precisión de nuestros pacientes ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 19BIBLIOGRAFÍA 9. Wan PT, Garnett MJ, Roe nical recurrence in low-risk sequence formed by the fu-
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• Las alteraciones genéticas más frecuentes en el CFT son la mutación de la fa- lence of mutations of the p53 carcinomas and anaplastic or 29. Adeniran AJ, Zhu Z,
milia de genes RAS y la translocación PAX8-PPARγ. gene in poorly differentiated poorly differentiated carci- 22. Garcia-Rostan G, Zhao Gandhi M, et al. Correlation
and undifferentiated carci- nomas arising from papillary H, Camp RL, et al. Ras mu- between genetic alteartions
nomas of the thyroid gland. carcinomas. J Clin Endocri- tations are associated with and microscopi features,
• Las mutaciones de la familia de genes RAS son frecuentes en el CFT, relacionán- J Clin Invest 1993;91:179-184. nol Metab 2003;88:5399- aggressive tumor pheno- clinical manifestations and
dose con una menor agresividad locorregional. 5404. types and por prognosis in prognostic characteristics
6. Garcia-Rostan G, Camp thyroid cáncer. J Clin Oncol of thyroid papillary carci-
RL, Herrero A, et al. cate- 14. Adeniran AJ, Zhu Z, Gan- 2003;21:3226-3235. nomas. Am J Surg Pathol
• La inestabilidad de microsatélites (MSI) aparece en el 60% de los CDT, aunque nin dysregulation in thyroid dhi M, et al. Correlation bet- 2006; 30:216-222.
todavía no se ha correlacionado con factores pronósticos. neoplasms: down-regulation, ween genetic alteartions and 23. Vasko VV, Gaudart J,
aberrant nuclear expression, microscopi features, clinical Allasia C, et al. Thyroid fo- 30. Tallini G, Santoro M, He-
and CTNNB1 exon 3 muta- manifestations and prognos- licular adenomas may dis- lie M, et al. RET/PTC onco-
• Los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis tienen un papel fundamental
tions are markers for aggres- tic characteristics of thyroid plasy features of follicular gene activation defines a
en la patogénesis del CDT. Algunos de los factores pro/antiangiogénicos impli- sive tumor phenotypes and papillary carcinomas. Am J carcinoma and follicular subset of papillary thyroid
cados incluyen VEGF, EGF y PDGF entre otros. por prognosis. Am J Pathol Surg Pathol 2006; 30:216- variant of papillary car- carcinomas lacking evidence
Int 2001;51:680-685. 222. cinoma. Eur J Endocrinol of progression to poorly di-
2004;151:779-786. fferentiated or undifferentia-
• Las terapias dirigidas aprobadas actualmente en CDT son sorafenib y lenvatinib. 7. Asakawa H, Kobayashi T. 15. Xing M. BRAF mutation in ted tumor phenotypes. Clin
Multistep carcinogenesis in thyroid cancer. Endocr Relat 24. Zhu Z, Gandhi M, Niki- Cancer Res 1998;4:287-294.
• Las nuevas terapias dirigidas en cáncer de tiroides en desarrollo incluyen los anaplastic thyroid carcino- Cancer 2005;12:245-262. forova MN, et al. Molecular
ma: a case report. Pathology profile and clinical-patholo- 31. Kroll TG, Sarraf P, Pec-
antiangiogénicos, los inhibidores de BRAF y los inhibidores de mTOR. 2002;34:94-97. 16. Xing M, Westra WH, Tu- gic features of the folicular ciarini L, et al. PAX8-PPARγ
fano RP, et al. BRAF muta- variant of papillary thryoid 1 fusion oncogene in human
• La baja carga mutacional del CDT condiciona una menor sensibilidad al tra- 8. Nikiforova MN, Kimura ET, tion predicts a poorer clini- carcinoma. An unusually thryoid carcinoma. Science
Gandhi M, et al. BRAF muta- cal prognosis for papillary high prevalence of ras mu- 2000;289:1357-1360.
tamiento con inmunoterapia, aunque se ha demostrado actividad con terapia
tions in thyroid tumors are thyroid cancer. J Clin Endo- tations. Am J Clin Pathol
anti-PD-1. restricted to papillary car- crinol Metab 2005;90:6373- 2003;120:71-77. 32. French CA, Alexander
cinomas and anaplastic or 6379. EK, Cibas ES, et al. Genetic
poorly differentiated carci- 25. Bongarzone I, Monzini N, and biological subgroups
nomas arising from papillary 17. Kim TY, Kim WB, Rhee Borrello MG, et al. Molecular of low-stage folicular
carcinomas. J Clin Endocrinol YS, et al. The BRAF mutation characterization of a thyroid thyroid cáncer. Am J Pathol
Metab 2003;88:5399-5404. is useful for prediction of cli- tumor-specific transofrming 2003;162:1053-1060.
20 2. Biología molecular del cáncer diferenciado de tiroides: avanzando en la medicina de precisión de nuestros pacientes ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES 21También puede leer
