CHEMOBRAIN: REVISIÓN DE ESTUDIOS QUE EVALÚAN EL DETERIORO COGNITIVO DE SUPERVIVIENTES DE CÁNCER TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA
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PSICOONCOLOGÍA. Vol. 8, Núm. 2-3, 2011, pp. 265-280
ISSN: 1696-7240 - DOI: 10.5209/rev_PSIC.2011.v8.n2-3.37881
CHEMOBRAIN: REVISIÓN DE ESTUDIOS QUE EVALÚAN EL DETERIORO
COGNITIVO DE SUPERVIVIENTES DE CÁNCER TRATADOS CON
QUIMIOTERAPIA
Sonia López-Santiago1, Juan A. Cruzado1 y Jaime Feliú2
1
Facultad de Psicología. Universidad Complutense de Madrid
2
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario la Paz de Madrid
Resumen Abstract
Planteamiento del problema: Algunos pa- The problem: Some cancer patients have
cientes oncológicos han expresado problemas expressed attention, concentration and
de atención, concentración y memoria durante memory problems, during and after their
y después de los tratamientos con quimiote- treatment with chemotherapy, also called
rapia, a los que se ha llamado chemobrain. chemobrain. Following these complains, in re-
Como consecuencia de estas manifestaciones, cent decades, studies about this adverse effect
en las últimas décadas los estudios dedicados had increased.
a indagar este posible efecto adverso se han Development of the topic: this work aims to
incrementado. review and analyze the latest scientific studies
Desarrollo del tema: Este trabajo preten- investigating the nature and severity of cogni-
de revisar y analizar los estudios científicos tive impairment associated with chemotherapy
más recientes que investigan la naturaleza y treatments. Works discussed are drowned from
alcance del daño cognitivo asociado a los tra- different bibliographical sources, mainly from
tamientos quimioterapéuticos. Los artículos the PubMed database. Results show that, in re-
analizados se han extraído de diferentes fuen- cent years, longitudinal studies have increased,
tes bibliográficas, principalmente de la base de chemobrain is being studied above all in sam-
datos PubMed. Como resultado de la búsqueda ples from women with breast cancer, research
se aprecia que, en los últimos años, se han in- in other types of cancer is insufficient. Also,
cremento los estudios de diseño longitudinal; the works include new assessment tools, such
este posible efecto adverso se sigue estudiando as MRI and EEG. Advances are done with ani-
sobre todo en muestras de mujeres con cáncer mal experiments, in vivo and in vitro. Finally,
de mama, las investigaciones en otros tipos we found studies on drugs and effective stra-
de cánceres son insuficientes; así mismo, des- tegies for coping of cognitive impairment. The
taca la inclusión de nuevas herramientas de development of guidelines for its systematic
evaluación, como la resonancia magnética y study and recommendations for its approach
el electroencefalograma, junto con nuevos ex- are still pending.
perimentos realizados con animales, in vivo e Conclusion: There is not conclusive data on
in vitro, finalmente se constata la inclusión de the chemobrain, longitudinal studies should be
algunos estudios sobre fármacos y estrategias encouraged, as well as assessing the cogniti-
eficaces para su afrontamiento. La elaboración ve impact of certain chemotherapeutic agents
de guías para el estudio sistemático y las re- in different cancers. The works on cognitive
Correspondencia:
Sonia López Santiago
Alianza. Centro de Psicología.
C/ Poeta Gracián nº 18, 1ºD (Granada).
E-mail: psico.lopezsantiago@gmail.com266 Sonia López-Santiago et al.
comendaciones para su abordaje aún quedan impairment´s coping, psychological and drug,
pendientes. should continue.
Conclusiones: no existen datos concluyen-
tes sobre el chemobrain, los estudios longitu- Keywords: Chemotherapy, cancer, cognitive
dinales deberán incentivarse, así como la valo- impairment, chemobrain.
ración del impacto cognitivo de determinados
esquemas quimioterapéuticos en diferentes
cánceres. Los trabajos sobre el afrontamiento,
psicológico y/o farmacológico, de este proble-
ma deben continuar.
Palabras clave: Quimioterapia, cáncer, de-
terioro cognitivo, chemobrain.
INTRODUCCIÓN y mejor calidad de vida del paciente que
los sufre.
En las últimas décadas, el estudio del Existe un conjunto de tratamientos des-
cáncer y sus tratamientos está ocupando tacados en la lucha contra el cáncer, la
un lugar destacado en el ámbito de la in- cirugía, la radioterapia, la hormonoterapia,
vestigación. Los estudios del genoma hu- la quimioterapia. Por sus múltiples apli-
mano profundizan en el conocimiento de caciones, la quimioterapia es uno de los
las mutaciones genéticas específicas para más importantes, pudiendo estar indicada
determinados tipos de cáncer. El estudio en el tratamiento neoadyuvante, adyuvante
biológico permite conocer el compor- o paliativo del cáncer. En nuestro país la
tamiento de las células oncológicas. Los reciben a diario miles de personas. De ahí
avances en estos estudios facilitan la crea- que el desarrollo de los esquemas quimio-
ción de tratamientos más específicos y efi- terapéuticos esté en continua evolución y
caces, que quedan patentes en un evidente mejora, principalmente orientándose hacia
y alentador incremento de la superviven- el logro de una mayor especificidad (una
cia de las personas afectadas. respuesta terapéutica más eficiente me-
Sin embargo, la realidad actual de los diante el ataque selectivo a las células can-
enfermos y enfermas oncológicos sigue cerosas y una mayor conservación de las
siendo compleja. La enfermedad no sólo células normales). Muchos de sus efectos
provoca un impacto físico, sino que, ade- secundarios son bien conocidos mientras
más, pueden acontecer daños bio-psico- otros están bajo el punto de mira de im-
sociales colaterales a la propia enfermedad portantes investigaciones internacionales y
y a los tratamientos antineoplásicos. Cons- nacionales. Este es el caso de la valoración
cientes de esta circunstancia, los profesio- de un posible deterioro cognitivo asociado
nales de la oncología y la salud tienen a la administración de agentes quimiotera-
presentes los efectos secundarios de las péuticos.
terapias aplicadas, con el fin de contro- En la práctica clínica, algunos pacientes
larlos y permitir una mejor asimilación del manifiestan problemas de concentración y
tratamiento por parte del paciente. Por tan- memoria durante y después del tratamien-
to, es especialmente relevante conocer los to con quimioterapia. Desafortunadamen-
efectos adversos de los tratamientos. Este te, en nuestro país, estas quejas pasan con
conocimiento puede conducir a una mejor frecuencia desapercibidas. Los trabajos de
prevención y contención de los mismos investigación al respecto aún son insufi-
y, por ende, procurar un mayor bienestar cientes y por ello las tareas de prevenciónChemobrain: revisión de estudios que evalúan el deterioro cognitivo de supervivientes de cáncer 267
y control de este posible efecto secundario nas de la vida, desde las más sencillas a
son tareas pendientes. No es hasta 2009, las más complejas, tanto las que requieren
cuando en nuestro país se publican dos un control voluntario como las automati-
trabajos acerca de esta problemática en zadas, exigen un correcto funcionamiento
una revista especializada en psicooncolo- de los dominios o funciones cognitivas.
gía. Rubio, Sirgo, Forcadell, Mele y Guma, Cualquier alteración cerebral, de carácter
quienes realizan una revisión de los estu- estructural o funcional, puede producir un
dios científicos que indagan el deterioro deterioro neuropsicológico que, a su vez,
cognitivo inducido por los tratamientos puede comprometer la capacidad adapta-
oncológicos sistémicos en el cáncer de tiva de la persona.
mama no metastático(1). Y la publicación Según Vardy(3), los estudios señalan que
de López, Cruzado y Feliú(2) un estudio que entre el 15 y el 50% de los pacientes que
arroja resultados preliminares hallados en reciben quimioterapia podría experimen-
rendimiento cognitivo, estado emocional tar este efecto secundario, entendido como
y calidad de vida en pacientes de cáncer problemas en memoria, aprendizaje, con-
de colon previamente a recibir tratamiento centración, razonamiento, función ejecu-
con quimioterapia. tiva, atención y habilidad visoespacial,
La finalidad de este trabajo se centra en durante y después de la quimioterapia(4).
valorar el estado científico actual respecto Se postulan varías vías por las que el
al estudio del daño cognitivo quimio-indu- tratamiento sistémico podría producir tales
cido y analizar las líneas de investigación efectos adversos(5), por vía directa mediante
actuales. un efecto neurotóxico (considerando cierta
permeabilidad de la barrera hematoencefá-
EL ESTUDIO DE UN FENÓMENO lica a los agentes químicos empleados en
LLAMADO “CHEMOBRAIN” el tratamiento sistémico) e indirecta mo-
dificando otras respuestas biológicas (por
Algunos pacientes oncológicos mani- ejemplo modulando la respuesta inmune o
fiestan dificultades de concentración y me- provocando cambios hormonales(3)).
moria durante el proceso de curación de Sin embargo, existen datos que han
la enfermedad. A estos problemas cogniti- revelado daños cognitivos previos al tra-
vos se les viene llamando coloquialmente tamiento, que oscilan entre el 20 y el
“chemofog” o “chemobrain”, términos que 40%(6,-8). El deterioro previo, junto con la
reflejan cómo los pacientes atribuyen estas influencia de otras variables personales
dificultades a su tratamiento con quimio- (como la edad, el nivel de estudios, los
terapia. estados emocionales alterados), circuns-
A raíz de las quejas de los pacientes tanciales (como el tipo de instrumento de
se ha desarrollado un creciente cuerpo evaluación seleccionado) y físicas (como
de investigación interesado en indagar la la comorbilidad, el estadio del cáncer, la
naturaleza y mecanismos de este posible presencia de anemia) hacen pensar que la
efecto adverso del tratamiento quimiote- realidad del llamado chemobrain es mu-
rapéutico. Los datos ponen de manifiesto cho más compleja(9).
que un subgrupo de pacientes puede su-
frir deterioro cognitivo quimio-inducido, LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES
aunque en muchos de estos casos el daño
podría ser sutil. No obstante, incluso un La falta de consenso existente sobre la
pequeño deterioro puede tener una impor- naturaleza y el alcance del daño cognitivo
tante repercusión, pues las tareas cotidia- asociado a la quimioterapia sigue moti-268 Sonia López-Santiago et al.
vando la realización de múltiples traba- gunos de resultados obtenidos por estos
jos científicos. En los últimos cinco años, estudios:
se observa un incremento de los estudios — La quimioterapia adyuvante puede
longitudinales, un interés por ampliar el producir deterioro cognitivo persistente en
estudio a otros tipos de cáncer, la incorpo- el tiempo en un subgrupo de pacientes(8,11),
ración de estudios con animales y el uso mientras que en otros casos puede haber
de nuevas herramientas de evaluación, el una tendencia a la recuperación con el
esfuerzo por determinar los mecanismos paso del tiempo(12-14).
subyacentes al deterioro cognitivo, la eva- — Algunos dominios cognitivos pue-
luación de la eficacia de propuestas de den tener mayor propensión a sufrir dete-
tratamiento, y los continuos esfuerzos por rioro (ver Tabla 1)(8,13-15)
mejorar la metodología. Veamos estas lí- — El déficit puede mantener una rela-
neas de investigación con mayor deteni- ción dosis-dependiente, presentando ma-
miento. yor riesgo las mujeres que reciben quimio-
terapia a dosis altas(16).
ESTUDIOS LONGITUDINALES — La combinación de tratamientos an-
tineoplásicos, por ejemplo quimioterapia
En las primeras décadas del estudio de más tamoxifeno, puede provocar alteracio-
las alteraciones cognitivas asociadas al tra- nes cognitivas más severas(10). En mono-
tamiento sistémico, se pusieron en marcha terapia, el tratamiento quimioterapéutico
trabajos de investigación de diseño trans- produce más deterioro que el hormonal
versal, que pusieron de manifiesto la exis- (31 vs. 12%)(17); frente a la radioterapia la
tencia de este efecto adverso. Pese a tener quimioterapia produce daños específicos
en cuenta su importante aportación, no es- en fluencia verbal, aunque ambos dificul-
tuvieron exentos de críticas metodológicas ten la memoria verbal(18).
y mostraron una importante desventaja: la — Existe escasa concordancia entre
dificultad de realizar una atribución causal los test neuropsicológicos y la percepción
correcta. Al carecer de línea base previa subjetiva del daño(19). Ambos tipos de datos
a la aplicación de quimioterapia, estos ofrecen información relevante. Un trabajo
trabajos ignoraban la posible existencia evaluó la percepción de 45 mujeres mayo-
de deterioro cognitivo anterior a la mis- res con cáncer de mama (edad media 70
ma. Por tanto, las alteraciones cognitivas años) y apreciaron que la mitad de ellas
encontradas eran erróneamente atribui- consideraban que sus capacidades habían
das al tratamiento, realizando en muchas disminuido, sobre todo la capacidad de
ocasiones una sobreestimación del daño aprender información nueva (49%), segui-
quimio-inducido. Las recomendaciones de da de memoria de trabajo (29%) y recuer-
dichos trabajos alentaban la realización de do remoto (20%)(20); otro estudio encuentra
investigaciones de corte longitudinal. No un elevado porcentaje de quejas cognitivas
obstante, los estudios prospectivos requie- en memoria y concentración, aún presen-
ren un mayor esfuerzo exigido por parte de tes tras 18 meses del tratamiento, por lo
los científicos y las organizaciones, debido que cuestionan la sensibilidad de las prue-
a una mayor necesidad de recursos huma- bas objetivas a sutiles déficit que pueden
nos, materiales y técnicos. alterar la vida del paciente(21).
Muchos de estos nuevos trabajos cuen- — El rendimiento objetivo en las prue-
tan para su realización con la participa- bas no se relacionó con otras variables
ción de mujeres con cáncer de mama. A como malestar psicológico, calidad de
continuación se exponen brevemente al- vida y fatiga(22).Chemobrain: revisión de estudios que evalúan el deterioro cognitivo de supervivientes de cáncer 269
Tabla 1. Dominios cognitivos afectados en mujeres con cáncer de mama tratadas
con quimioterapia
Estudio (año de publicación) Dominios cognitivos
Wagner, Sweet, Butt, Beaumont, Havlin, Atención, habilidad viso-espacial y me-
Sabatino et al. (2006)(12) moria de trabajo
Jansen, Dodd, Miaskowski, Dowling y Habilidad viso-espacial y en puntuacio-
Kramer (2008) (13)
nes totales cognitivas
Ahles, Saykin McDonald, Li, Furstenberg, Habilidad verbal, daño a corto plazo me-
Hanscom et al. (2010)(14) diado por la edad y la reserva cognitiva.
Wefel, Saleeba, Buzdar y Meyers (2010)(8) Aprendizaje, memoria, función ejecutiva
y velocidad de procesamiento
Algunos trabajos no han encontrado — Cáncer hematológico y del tracto
evidencia de déficit cognitivo tras la apli- intestinal: en 2006, Eberhardt, Dilger, Mu-
cación de quimioterapia, pero estos son sial, Wedding, Weissn y Miltner publican
minoritarios: en su estudio, con 19 mujeres varios trabajos al respecto: en una muestra
con cáncer de mama temprano, detectan de 130 participantes, al comparar los pa-
un deterioro cognitivo previo a la aplica- cientes no tratados frente a aquellos que
ción de quimioterapia pero no se perciben habían recibido quimioterapia hacía po-
daños asociados al tratamiento, el tamaño cos días, existía un peor rendimiento en
de la muestra hace que estos resultados la fluencia verbal, el aprendizaje verbal y
sean discutibles(6). Con una muestra algo la memoria en quienes habían recibido el
mayor de enfermas de cáncer de mama tratamiento; la edad fue una variable rela-
(n = 34) en comparación con pacientes cionada con el deterioro en memoria(25). En
cardiacos (n = 12) y controles sanos (n una muestra de 77 pacientes, observaron
= 12), no corroboran la hipótesis de un que a los seis meses del inicio del trata-
daño cognitivo asociado a dosis estándar miento hubo una mejoría en aprendizaje
de quimioterapia(23). Mientras otro trabajo verbal, fluencia verbal y memoria, siendo
sólo encontró enlentecimiento motor en la recuperación independiente de la edad
61 mujeres mayores con cáncer de mama de los participantes(26).
no metastático, este deterioro podría estar — Cáncer de pulmón: la anemia deriva-
asociado a neuropatía periférica(24). da de la quimioterapia podría inducir alte-
raciones en la funcionalidad y rendimiento
Estudios realizados en poblaciones con cognitivo; por lo tanto, el tratamiento de la
diferentes tipos de cáncer anemía podría mejorar ambos(27).
— Cáncer de colon: Vardy, Rourke,
Siguen siendo escasos los trabajos que Pond, Galica, Park, Dhillon et al., aprecian
se ocupan de explorar los problemas cog- un rendimiento cognitivo peor en pacien-
nitivos asociados a la terapia sistémica en tes de cáncer de colon antes de ser trata-
otros tipos de cánceres, apareciendo estu- dos con quimioterapia y una tendencia a
dios transversales y longitudinales en los empeorar a los doce meses de haberles
últimos años. Destacamos algunos de los administrado el tratamiento (n = 127) fren-
resultados obtenidos: te a los pacientes no tratados (n = 55), no270 Sonia López-Santiago et al.
hallando diferencias entre ambos grupos y otras 68 que no la habían recibido, se
a los seis meses del final de la terapia(28). observa que las mujeres que habían recibi-
Otro estudio realizado por los mismos au- do este tratamiento presentaban más que-
tores en una amplia muestra de pacientes jas en memoria. Las quejas estaban asocia-
de cáncer de mama y de colon (302), des- das a fatiga, cambios de humor, sofocos o
taca que las quejas cognitivas se asocian escalofríos y problemas de sueño(33).
a malestar psicológico, fatiga, calidad de
vida y administración de quimioterapia, Estudios con animales
pero estas quejas no coinciden con los re-
sultados de las pruebas neuropsicológicas; Una interesante línea de investigación
resaltan la importancia de aplicar tanto que se ha potenciado en los últimos años
instrumentos de percepción subjetiva del son los estudios con animales. Mediante
funcionamiento cognitivo como test obje- estos trabajos se consigue realizar experi-
tivos(29). En una muestra de 327 pacientes mentos que, de otra forma, no serían éti-
de cáncer de colon se observó que el 10% camente factibles en humanos. Además,
ponían de manifiesto quejas cognitivas, y arrojan nuevos datos sobre la influencia
un 36% mostró deterioro cognitivo en test de la quimioterapia en la capacidad cog-
neuropsicológicos clásicos. Los pacien- nitiva de sujetos experimentales sanos o
tes con un cáncer más avanzado, estadio enfermos, permitiendo un control más
IV, se sentían más fatigados y obtuvieron exhaustivo de variables independientes.
puntuaciones mayores en depresión y Analizan la correspondencia con los da-
ansiedad(30). Datos obtenidos por nuestro ños cerebrales y cognitivos asociados a la
equipo de investigación, corroboran un quimioterapia ocasionados en humanos(34)
deterioro cognitivo, en función ejecutiva, y sobrepasan el obstáculo de evaluar la
memoria verbal y habilidad psicomotora, neurotoxicidad de estos fármacos sin el in-
previo a la aplicación de quimioterapia en flujo de la enfermedad de cáncer, surgien-
35 pacientes, el deterioro se asoció a la do constantemente aportaciones nuevas.
edad, el nivel educativo bajo, problemas Un trabajo comparativo de varios fárma-
físicos y psico-sociales(2). cos (ciclofosfamida y 5-fluororacilo), que
— Cáncer testicular: al comparar a fueron aplicados a ratas jóvenes y adultas,
70 pacientes tratados con cirugía+qui mostró un efecto tóxico más evidente con
mio terapia frente a 57 tratados con la ciclofosfamida; pese a dicha toxicidad,
cirugía+radioterapia y 55 con cirugía sola, se produjo una mejoría transitoria en el
observaron que los participantes presenta- rendimiento en dos tareas de aprendizaje
ban con frecuencia quejas cognitivas, in- espacial y memoria. Como posibles hipó-
dependientemente de la modalidad de tra- tesis se plantean: que la susceptibilidad
tamiento, pero que solo un pequeño grupo a la neurotoxicidad esté influida por el
de los tratados con quimioterapia manifes- estadio del tumor, proponiendo realizar
taba deterioro en pruebas neuropsicológi- estudios en animales enfermos; que una
cas(31). En una muestra de 69 pacientes, restricción en la dieta de estos animales
evaluados tras la cirugía y antes de recibir pueda ejercer un efecto neuroprotector
quimioterapia, apreciaron un 43% de de- ante neurotóxicos; o bien que las tareas
terioro cognitivo, el deterioro fue evidente de evaluación empleadas no sean sensi-
en función motora, aprendizaje verbal y bles a los dominios cognitivos alterados
función ejecutiva(32). en pacientes tratados con quimioterapia(35).
— Cáncer de ovario: en el estudio de Otros muchos trabajos de este tipo sí
638 mujeres que recibieron quimioterapia, ratifican un daño en tareas que implicanChemobrain: revisión de estudios que evalúan el deterioro cognitivo de supervivientes de cáncer 271
procesamiento cognitivo. En el trabajo de tanto para identificar la toxicidad asociada
Reiriz, Reolon, Preissles, Rosado, Henri- a diferentes esquemas quimioterapéuticos
ques, Roesler et al., aparece un deterioro como para desarrollar una protección se-
transitorio en la memoria de los ratones lectiva de las células no tumorales(42). Otra
tras el empleo de un modelo de condicio- ventaja de los estudios in vitro es que se
namiento aversivo que requiere el correcto convierten en una alternativa para reducir
funcionamiento del hipocampo(36). Otros el daño causado a animales de laboratorio.
experimentos permiten comprender el me-
canismo por el que un fármaco, incapaz Instrumentos y estrategias de evaluación
de atravesar la barrera hematoencefálica, del rendimiento cognitivo
puede producir pérdidas de memoria y de-
terioro en la capacidad de realizar tareas Los test neuropsicológicos clásicos han
complejas; en concreto la adriamicina po- recibido diversas críticas en trabajos pre-
dría favorecer el vertido de citoquinas al cedentes, como son el excesivo tiempo
torrente sanguíneo y contar con el óxido requerido para la administración de algu-
nítrico como un importante mediador(37). nas baterías neuropsicológicas, la escasa
Frente a las inyecciones placebo, adminis- validez ecológica de ciertas pruebas, la
trar adriamicina o ciclofosfamida provoca alta sensibilidad al efecto de la práctica y
alteración de la memoria en ratas de labo- el aprendizaje (como pudiera ser el caso
ratorio sin enfermedad(38). Los datos elec- del High Sensitivity Cognitive Screen(43)),
trofisiológicos sugieren deterioro en la per- así como la escasa sensibilidad a deterio-
cepción de imputs auditivos como posible ro sutil. Esto no quiere decir que los test
factor etiológico del daño cognitivo(39). La clásicos no sean útiles para el estudio del
combinación de agentes quimioterapéuti- chemobrain, sino que deben ser correcta-
cos (como 5-FU+metotrexato) produce ma- mente seleccionados, tanto por su fiabili-
yor dificultad de recuperar comportamien- dad y validez, como por su adecuación a
tos ya aprendidos que cuando se emplean las características de la población a la que
en monoterapia(40). Además, el empleo de van destinados, sin olvidar que se trata de
animales permite analizar la efectividad de personas inmersas en un proceso de cura-
algunos fármacos, como el antioxidante N- ción de una enfermedad grave.
acetilcisteina, en la prevención de dichas Actualmente, se está fomentando la
alteraciones comprobando si restan o no obtención de datos mediante técnicas de
eficacia al tratamiento antineoplásico. La neuroimagen y técnicas psicofisiológicas.
valoración aguda o a muy corto plazo de La resonancia magnética se ha empleado
estos trabajos puede considerarse como en varios trabajos, de caso único(44), es-
una limitación a superar. Pero, al evaluar tudio comparativo entre hermanas geme-
el efecto a 8 meses vista desde el final las(45) y entre grupos. Algunos datos sostie-
del tratamiento, también se han encontra- nen que el deterioro cognitivo detectado
do daños sutiles aunque prolongados en por las imágenes de resonancia magnética
la realización de las tareas propuestas, por se correlacionan con el deterioro cognitivo
ejemplo, perjuicios en memoria espacial e percibido pero no con los resultados de
inhibición del comportamiento(41). los test clásicos(46); también se objetiva más
Otros trabajos con animales se comple- hipertensión en la sustancia blanca, y ma-
mentan con experimentos in vitro, los re- yor extensión de actividad cerebral en la
sultados arrojan una alta correspondencia realización de una tarea de memoria(45) y
de los resultados in vivo e in vitro, estos menor sustancia gris y blanca en los giros
últimos pueden ser una herramienta útil, prefrontal, parahipocampal y cingulado en272 Sonia López-Santiago et al.
las mujeres que sufrieron cáncer de mama rioro cognitivo. La confluencia de estos
tratadas con quimioterapia(47). De igual factores eleva el riesgo de sufrir deterio-
forma, mediante resonancia magnética se ro a largo plazo. Algunos de los posibles
han encontrado daños en la actividad del factores involucrados que participan en el
córtex frontal, el cerebelo y los ganglios desarrollo de esta toxicidad serían:
basales en mujeres de cáncer de mama — En primer lugar, pequeñas cantida-
que habían recibido quimioterapia hacía des de los citostáticos podrían atravesar la
5-10 años(48); la quimioterapia puede afec- barrera hematoencefálica, aumentando la
tar a la sustancia blanca del cuerpo callo- muerte celular y disminuyendo la división
so(49) y a la sustancia gris cortical(50). celular en zonas subventriculares (cantida-
Mediante encefalograma, se observan des insuficientes para abordar eficazmen-
alteraciones electrofisiológicas en los po- te un tumor cerebral, podrían producir
tenciales P3 en personas con cáncer de deterioro cognitivo); en este sentido, las
mama tratadas con dosis altas de quimio- personas con una genética que haga más
terapia hacía 4 años(51). En otro trabajo, permeable su barrera hematoencefálica se-
que contó con la participación de 53 pa- rán más sensibles a problemas cerebrales.
cientes de cáncer de mama tratadas con — Daño en el ADN, cuanto mayor sea
diferentes tipos de quimioterapia y 23 con éste y menor sea la eficiencia de los meca-
la enfermedad en estadio I no tratadas con nismos para su reparación, más probable
quimioterapia, se registraron reducciones sería el deterioro neuropsicológico tanto
en la amplitud de P3 y se constató que antes como después de la quimioterapia;
algunos esquemas pueden alterar también por su parte, la quimioterapia disminuye
su latencia(52). la capacidad antioxidante de las células y
Como puede apreciarse, el empleo con ello incrementa el daño del ADN.
de diferentes instrumentos de evaluación — El papel de las citoquinas en el de-
puede enriquecer el conocimiento de este terioro cognitivo. Igualmente, los pacientes
efecto secundario. con una genética más vulnerable a un mal
funcionamiento de las citoquinas (uno o
Mecanismos subyacentes al déficit más alelos asociados a la disregulación de
cognitivo asociado a la quimioterapia éstas) haría más probable sufrir problemas
cognitivos, antes y después de la quimio-
Tanto los estudios con humanos como terapia.
con animales están siendo de gran utilidad — Serían más vulnerables al deterioro
para dilucidar los mecanismos que sub- cognitivo las personas cuyos genes posean
yacen al chemobrain. Sobre estos, Ahles alelos asociados a la disregulación de los
y Saykin(53), realizan un análisis pormeno- telómeros, a la reparación neuronal (por
rizado, repasando algunos factores que ejemplo, el alelo APOE E4) o al decremen-
podrían inducir o modular los cambios to de la actividad de los neurotransmisores
cognitivos asociados al uso de quimiotera- (por ejemplo la catecol-O-metiltransfera-
pia. Los autores subrayan que la genética sa).
del individuo tiene un peso importante en — La quimioterapia altera los niveles
el desarrollo y evolución del chemofog. de testosterona y estrógenos, consideradas
Las diferencias individuales en cuanto a hormonas neuroprotectoras. En la meno-
la vulnerabilidad previa de cada paciente, pausia, la reducción normal de estrógenos
debida al polimorfismo genético humano, perjudica el rendimiento cognitivo, sobre
pueden incrementar el riesgo a padecer todo la memoria verbal. La quimioterapia
enfermedades como el cáncer y el dete- puede provocar una menopausia inducidaChemobrain: revisión de estudios que evalúan el deterioro cognitivo de supervivientes de cáncer 273
e interferir en la secreción hormonal, faci- — γ-glutamil-cisteina-etil-ester: mues-
litando los problemas cognitivos. tran un efecto protector del estrés oxida-
Por su parte, Vardy resume en cinco tivo producido por inyecciones previas de
puntos los posibles mecanismos inheren- adriamicina(59) .
tes a la quimioterapia que le confieren su — Fluoxetina (Inhibidor Selectivo de la
capacidad de alterar el funcionamiento Recaptación de Serotonina): parece mejo-
cognitivo(3): rar la proliferación celular del hipocampo
— Efectos neurotóxicos directos. y la memoria de trabajo que fueron altera-
— Daño oxidativo. das previamente por el 5-fluorouracilo(60).
— Cambios hormonales inducidos. Además, se han realizado estudios em-
— Desregulación del sistema inmune a pleando métodos no farmacológicos para
través de la liberación de citoquinas. el control del “chemobrain”.
— Coagulación de la sangre en peque- — “Entrenamiento en adaptación de
ños vasos del sistema nervioso central. memoria y atención” (MAAT por sus siglas
en inglés) breve y fácil de aplicar, cuyos
Estudios sobre el tratamiento del daño efectos en mujeres con cáncer de mama
cognitivo quimio-inducido se constatan hasta seis meses después de
finalizar el entrenamiento, y capaz de me-
Otro punto de interés es nuestro aná- jorar no sólo las quejas sino también el
lisis es la valoración del afrontamiento rendimiento en los test y la satisfacción
terapéutico del daño cognitivo quimio- del paciente por el control de sus síntomas
inducido. Son varios los trabajos realiza- cognitivos(61). Mediante este entrenamiento
dos en muestras de mujeres de cáncer de se produce una mejoría de la memoria ver-
mama que emplean fármacos para valorar bal y la calidad de vida(62).
su eficacia en la mejora del rendimiento — Meditación: puede ser una herra-
cognitivo (ver tabla 2): mienta útil tanto para conseguir una sen-
— Epoetina-alfa: presenta algunos re- sación subjetiva de mejoría como para
sultados confusos. Mientras que en un reducir objetivamente el déficit cognitivo,
estudio parece mitigar la fatiga y mejo- favoreciendo la atención y el control men-
rar el rendimiento cognitivo que sigue al tal, teniendo además otras ventajas para
tratamiento en personas con cáncer de la salud al facilitar estados de relajación y
mama(54); en otro trabajo no se aprecian bienestar(63).
diferencias significativas(55). — Por otro lado, Poppelreuter, Weis y
— Eritropoyetina: algunos datos indi- Bartsch, en una muestra de mujeres con
can la posibilidad de una mejoría del ren- cáncer de mama, compararon dos tipos
dimiento cognitivo, evaluada mediante el de intervenciones neuropsicológicas frente
Mini Mental State Examination, cuando la a subgrupo sin entrenamiento, sin llegar
anemia de los pacientes es tratada median- a identificar efectos específicos de la in-
te este fármaco(56). tervención, y destacando la permanencia
— Modafinilo: se han hallado incre- de un subgrupo de afectados seis meses
mentos en memoria y atención tras su ad- después del entrenamiento(64).
ministración(57). Los resultados de los diferentes trabajos
— D-Metilfenidato: este fármaco se ha de investigación aún son dispares. En este
mostrado inefectivo(58). sentido, Vardy, Rourke y Tannock, nos re-
Los efectos positivos de ciertos fárma- cuerdan las dificultades que supone la fal-
cos se han examinado mediante experi- ta de consistencia metodológica en los es-
mentos con ratas de laboratorio: tudios. Cada investigación adopta diseños274 Sonia López-Santiago et al.
Tabla 2. Estudios que abordan el tratamiento del déficit cognitivo asociado a la
quimioterapia
Resultados alentadores
Epoetín alfa
Mujeres cáncer
Eritropoyetina
de mama
Fármacológicos Modafinilo
Ganma-glutamil-cisteina-etil-éster
Roedores
ISSR
Entrenamiento en Adapta-
Mujeres cáncer
ción de Memoria y Aten- Entrenamiento cognitivo-conductual
de mama
ción
Pacientes onco-
Meditación
lógicos
No efectivos
Mujeres cáncer
D-metilfenidato
Farmacológico de mama
Tumores sólidos Epoetín alfa
Entrenamiento neusopsico- Mujeres cáncer
lógico de mama
Bajo estudio/propuesta
Ginkgo Biloba
y definición de deterioro cognitivo diferen- científica por superar las limitaciones y
tes(65). Miden diversos dominios emplean- hacer una puesta en común de las apor-
do multitud de pruebas de evaluación que taciones que evidencian cambios cogni-
en ocasiones divergen extraordinariamen- tivos por el uso de quimioterapia. Estos
te (desde screening rudimentarios como el encuentros congregan a profesionales de
Mini Mental State Examination hasta bate- la neuropsicología, psicología clínica y
rías como la computerizada CANTAB). Y experimental, y de oncología, entre otros.
esto, aunque proporcione un mosaico de Los expertos allí reunidos presentan los
resultados que en su mayoría convergen últimos estudios, los avances y las dificul-
en un mismo punto, dificulta la tarea de tades, y tratan temas de interés relacio-
comparación de estudios. Por todo ello, nados (colaboración, orientaciones para el
se hace necesario utilizar métodos estadís- futuro, divulgación de información). Junto
ticos estándares y realizar un esfuerzo de a estos paneles, se ha constituido el Inter-
colaboración para homogeneizar los mé- national Cognition and Cancer Task Force
todos para la evaluación(66). (ICCTF). El primer workshop se realizó en
La puesta en marcha de diferentes Canadá en 2003, del que se subrayan cua-
workshops internacionales, es una muestra tro grandes bloques: alcance del proble-
del esfuerzo y el interés de la comunidad ma; problemas de la evaluación cognitiva;Chemobrain: revisión de estudios que evalúan el deterioro cognitivo de supervivientes de cáncer 275
posibles mecanismos y prevención; trata- la toxicidad de determinados fármacos en
miento y rehabilitación, donde se resalta particular y realizar experimentos que se-
la necesidad de estudios longitudinales rían éticamente cuestionables en seres hu-
prospectivos con comparaciones grupales manos. Las técnicas de neuroimagen están
y control estadístico del efecto de la prác- corroborando daños cerebrales en la ma-
tica(67). En el segundo, en Venecia en 2006, teria gris y blanca de los sujetos tratados
se puso de manifiesto que, mientras unos con agentes quimioterapéuticos. Los datos
estudios defienden la naturaleza difusa de ponen de manifiesto una mayor activación
este deterioro, la evaluación neuropsicoló- cerebral en determinadas tareas de apren-
gica sugiere un deterioro frontal, que afec- dizaje y memoria, lo cual indicaría una
taría a la velocidad de procesamiento de la tendencia a la compensación de los daños
información, la atención, la evocación de y, por consiguiente, explicaría la progre-
recuerdos y la función ejecutiva. También siva recuperación que se observa en los
hacen constar la necesidad de establecer pacientes con el paso del tiempo.
guías para orientar las futuras investiga- Tanto las variables psico-sociales (como
ciones y aportar información sobre cómo la edad, nivel de estudios, apoyo social
abordar los síntomas(68). percibido) la vulnerabilidad genética de
partida (por ejemplo, la permeabilidad de
CONCLUSIÓN la barrera hematoencefálica, la presencia
alelos asociados a la disregulación de los
Como resultado de la búsqueda biblio- telómeros) como aquellos inherentes al
gráfica emprendida y el análisis de la in- tratamiento (tales como la neurotoxicidad,
formación, podemos decir que el estudio estrés oxidativo, inducción de cambios
de la naturaleza y alcance del impacto hormonales) hacen que este fenómeno
cognitivo asociado a la quimioterapia es presente una manifestación única en cada
un tema de vigente actualidad. Algunas individuo.
personas enfermas de cáncer pueden su- En los últimos años se hace más paten-
frir daño cognitivo asociado al tratamiento te el interés por realizar trabajos de pre-
con quimioterapia. Este deterioro suele ser vención y/o rehabilitación del deterioro
sutil y tiende a desaparecer con el tiempo, asociado a la quimioterapia. Nuevamente,
pero en algunos casos puede convertirse los estudios con animales resultan eficaces
en una grave secuela. para valorar la influencia de determinados
Muchos de los estudios realizados se fármacos en el rendimiento y su compati-
han centrado en mujeres con cáncer de bilidad con los tratamientos sistémicos. Al
mama. Sin embargo, el daño no se res- parecer, tanto las intervenciones farmaco-
tringe a esta población, sino que parece lógicas como el entrenamiento cognitivo-
afectar a otros enfermos de cáncer, como conductual pueden reportar beneficios.
pueden ser los afectados de cáncer testicu- Los hallazgos recientes son alentado-
lar, ovárico, colorrectal y pulmonar entre res, porque permiten la toma de conscien-
otros. cia de un efecto secundario de la quimio-
Los estudios con animales de labora- terapia que puede afectar gravemente a la
torio, así como el empleo de técnicas de vida de las personas, y porque ya se están
neuroimagen y electrofisiológicas están poniendo en marcha instrumentos para
permitiendo un conocimiento más profun- su control. No obstante, los datos siguen
do de los mecanismos de acción que es- siendo aún imprecisos y, en ocasiones, in-
tán en la base de éste fenómeno. Algunos congruentes. Por lo que ratificamos la im-
de los estudios con ratas permiten valorar periosa necesidad de establecer guías de276 Sonia López-Santiago et al.
investigación que tengan presentes estas tudinal study. J Clin Oncol 2006; 24 (20
consideraciones. Supplement): 10530.
La situación actual del panorama na- 7. Vardy J, Wong K, Yi Q, Park A, Maruff
cional en la evaluación de los efectos de P, Wagner L et al. Assessing cognitive
la quimioterapia en las funciones cogni- function in cancer patients. Support Care
tivas es escasa e insuficiente. Sería muy Cancer 2006; 14: 1111-18. Doi:10.1007/
positivo que se incentivara el estudio del s00520-006-0037-6
chemobrain en nuestro país, para conse- 8. Wefel JS, Saleeba AK, Buzdar AU, Meyers
guir un conocimiento adecuado del mis- CA. Acute and late onset cognitive dys-
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