MARCADORES TUMORALES DE CANCER DE COLON - POR: CESAR ANDRES BUCAI.

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     MARCADORES TUMORALES DE CANCER DE
                  COLON

POR: CESAR ANDRES BUCAI.

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Esta monografía es propiedad de la sociedad argentina
   de Coloproctología filial de la asociación médica
argentina y no puede ser publicada, en todo o en parte,
o resumirse, sin consentimiento escrito de la comisión
       directiva de esta sociedad y de su autor.

                            II

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                        INDICE GENERAL

Página de advertencia                   II

Índice                                 III

Prólogo                                IV

Capítulos

     1. Introducción                    1

     2. Definición                      2

     3. Clasificación

     • CEA                                4

     • CA 19.9                          10

Conclusión                             13

Bibliografía                            14

                              III

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                        PROLOGO

Cada vez mas frecuente se nos plantea un diagnóstico de

neoplasia y en la actualidad el desconocimiento de la

comunidad médica sobre los marcadores tumorales,

genera que en la mayoría de los casos lleguemos con

desventaja para iniciar el tratamiento; enumero aquí los

principales marcadores que en un futuro no muy lejano nos

ayudaran a iniciar el tratamiento en forma precoz.

CÉSAR ANDRÉS BUCAI

Carmen de patagones, 30 de octubre del 2006.

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INTRODUCCION

Con el fin de ampliar nuestros conocimiento en la clínica diaria, me
referiré a un tema en especial como son los Marcadores Tumorales
e cáncer colo-Rectal, ya que en la práctica médica contamos con
pocos métodos complementarios para el diagnóstico de patologías
neoplásicas, que al momento de hacer su diagnóstico,
generalmente se hallan en estadios avanzados, dificultando la
terapéutica específica que le proporciona al paciente una mayor
sobreviva y una mejor calidad de la misma.
Lamentablemente la morbi-mortalidad que trae aparejado el cáncer
colo-rectal no deja posibilidad diagnóstica temprana teniendo que
recurrir a métodos a veces invasivos o no, y que, en la mayoría de
los casos dejan dudas.
Por lo dicho anteriormente y con el objetivo de poder diagnosticar la
enfermedad los más tempranamente posible, confirmar sitio y
localización del tumor, e intentar la curación del enfermo, se
dependerá de una eficacia del 100% en la sensibilidad del método a
utilizar.
Desafortunadamente estos métodos recientemente investigados
parecen estar demasiado lejos de arribar a nuestros objetivos; Sin
embargo la investigación sigue avanzando muy aceleradamente
encontrándose una amplia gama de marcadores tumorales que
junto con la clínica y demás métodos nos harán posible una mejor
aproximación diagnóstica y tipificación de esta neoplasia.

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MARCADORES TUMORALES

MARCADORES TUMORALES DE CANCER COLO-
RECTAL

DEFINICIÓN:

Los Marcadores tumorales son sustancias y moléculas derivadas de
la actividad del metabolismo celular que a menudo pueden aparecer
en la sangre circulante, orina, o tejidos el cuerpo de algunos
pacientes con cierto tipo de cáncer, también pueden aparecer como
enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas, pudiendo ser
utilizadas como marcadores tumorales.
En otras palabras, cualquier molécula que puede ser identificada
con el proceso de transformación maligna, proliferación,
desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en
última instancia, considerarse un marcador tumoral.
Además estos peden ser producidos por el propio tumor o por el
cuerpo como respuesta a la presencia de cáncer o ciertas
condiciones benignas (no cancerosas).
La medición del nivel de los marcadores tumorales puede ser útil,
cuando se utiliza junto a diferentes métodos complementarios y
otras pruebas, para la detección y el diagnostico de algunos tipos
de cáncer colo-rectal; sin embargo, la medición de los niveles de los
marcadores tumorales por si sola no es suficiente para diagnosticar
un cáncer por las siguientes razones:

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     • El nivel de un marcador tumoral puede aumentar en persona
       con condiciones benignas.
     • El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las
       personas con cáncer, especialmente en etapas tempranas
       de la enfermedad.
Muchos marcadores tumorales no son específicos a un tipo
particular de cáncer, el nivel de un marcador tumoral puede
aumenta como consecuencia de mas de un tipo de cáncer.

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En la actualidad son innumerables los marcadores tumorales
existentes, no siendo la mayoría de ellos útiles a los fines que en
este trabajo proponemos , por lo tanto haremos referencia los de
mayor utilización y mas fácil acceso en la practica diaria.

CEA

Es una glicoproteína de 200 K Da. Producida por las células del
epitelio glandular secretor del feto, se encuentran también en
intestino del feto. Fue la primera de las llamadas proteínas
carcinoembriónica descubiertas, se encontró en suero de enfermos
de cáncer de colon en 1956, y se creyó especifico del mismo El
antígeno carcinoembrionario (CEA), recibe su nombre porque es
posible encontrarla en el endoderma primitivo y está ausente en la
mucosa normal del adulto1.. Luego utilizando Ac más específicos,
monoclonales y técnicas más sensibles se vio que no es así.
El CEA se halla también en otros tumores:
Malignos: Gastrointestinal, pulmonar, tiroides, genitourinario, mama,
próstata, páncreas, cuello de útero, vejiga, ovario y hígado.
Procesos benignos: enfermedad intestinal inflamatoria, pólipos,
cirrosis, pancreatitis y neumonía.
Personas sanas: fumadores1-4..
El valor normal es de menos de 3ug/l, tiene poca especificidad
como marcador y no es totalmente sensible.
Hay canceres con niveles normales o cercanos al del los procesos
benignos, por esa razón no se usa como screening de presencia de
cáncer.

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Los niveles elevados pueden asociarse a un cáncer pero los
normales no lo descartan.
En pacientes que tienen CEA elevados en el momento de la
operación, si bajan luego de la misma, es de buen pronostico (10-30
días) hay que considerar la inflamación y el proceso de
cicatrización. Con recurrencia aumenta de nuevo.
El antígeno carcinoembrionario se utiliza primordialmente para
controlar el cáncer colorectal, sobretodo cuando la enfermedad se
ha extendido.

También se utiliza después del tratamiento para controlar la recaída
del cáncer.

Los usos del CEA en el cáncer colorectal ha sido tema frecuente de
debate. El CEA no es un buen método de tamizaje, dado que no es
útil en detectar el cáncer en estadios iniciales. Usando valores
límites de 2,5 ug/L se describe una sensibilidad de 36% y
especificidad de 87% para pacientes con cáncer colorectal Dukes A
y B29. En general uno de los principales usos del CEA, es en el
seguimiento     postoperatorio,    para     evaluar    recurrencia      y/o
metástasis, por lo que su determinación está incluida en los
protocolos de seguimiento. El CEA es el principal indicador de
recurrencia en pacientes sintomáticos, y parece ser el test con
mejor costo-beneficio en la detección de enfermedad recurrente
potencialmente curable, mejor que la endoscopia y tomografía de
abdomen para el diagnóstico de recurrencia local, según algunos
autores29. Mediciones usadas después de cirugía resectiva le
otorgan una sensibilidad y una especificidad de 80 y 70%
respectivamente para la recurrencia29. Para la detección de
metástasis hepáticas se describe una sensibilidad mayor a 80%.

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La sensibilidad del CEA para el diagnóstico de metástasis va
disminuyendo a medida que aumenta el valor de corte, lo que
estaría dado por un importante número de pacientes que presenta
valores bajos en presencia de metástasis, sin embargo la
especificidad sería mejor al ir aumentando el valor de corte, y se
consideraría una especificidad aceptable (88%) con un valor mayor
o igual a 25 ug/L. Del mismo modo a medida que aumenta el valor
del CEA, aumenta el riesgo de metástasis, es así como un paciente
con CCR que presente un CEA mayor o igual a 50 ug/L presentará
un riesgo de metástasis de un 81%. Por otro lado, un paciente que
presente un CEA menor a 5 ug/L tendrá un 15% de probabilidad de
presentar metástasis.

Es difícil otorgar un valor de corte para el CEA donde aumente
significativamente el riesgo de metástasis, ya que existen varios
factores que van a influir en el valor de éste. Sin embargo el análisis
de los distintos intervalos, permite plantear que con un valor mayor
o igual a 25 ug/L, aumenta de forma significativa el riesgo de
metástasis.

Si bien los distintos valores del CEA preoperatorio pueden orientar
hacia un mayor o menor riesgo de metástasis, éste debe
considerarse como un elemento más en el estudio de extensión de
pacientes portadores de CCR, lo cual debe ser apoyado por la
clínica y la imagenología.

Se ha utilizado como marcador tumoral en el cáncer colorrectal
(CCR), especialmente en el seguimiento de los pacientes sometidos
a cirugía con intención curativa2. Desgraciadamente, el CEA no es

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específico del CCR. Su relevancia como factor pronóstico ha sido
controversial en la literatura especializada. Herrera5, en 1976,
mostró que el CEA preoperatorio se eleva significativamente con el
avance del estadio del tumor. Wanebo6 encontró una correlación
lineal entre esta medición y el tiempo de recidiva promedio, aunque
no pudo demostrar la utilidad del examen para discriminar entre
pacientes de alto y bajo riesgo de recidiva en tumores estadio B y C
de Dukes. Chapman7 señaló que el valor predictivo del CEA
preoperatorio es inferior al estadio clínico, aunque reconoce que su
elevación es clara en los tumores más avanzados. Moertel8, por
otra parte, encontró que en tumores Dukes C (linfonodos positivos),
los niveles del CEA preoperatorio tienen un valor pronóstico
definitivo, independiente del estadio tumoral, del grado de
compromiso de los linfonodos y de las metástasis a distancia. Por el
contrario, Staab9, en una revisión de 563 pacientes intervenidos por
un CCR, encontró diferencias significativas sólo en la sobrevida de
los pacientes Dukes B/TNM II, pero no en los pacientes con
linfonodos comprometidos.

Estudios recientes confirman que un CEA preoperatorio elevado se
asocia con una alta tasa de recidiva y, especialmente, con la
presencia de metástasis a distancia10-12. La normalización de un
CEA preoperatorio elevado es un hecho esperable luego de una
resección quirúrgica con fines curativos. Si esta medición se
mantiene elevada, ello sugiere fuertemente la presencia de
enfermedad residual no pesquisada2-4. Algunos autores postulan
que el CEA preoperatorio debiera considerarse como un marcador
pronóstico independiente y que su elevación en pacientes con
enfermedad     poco     avanzada,        es    sugerente       de      una

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subetapificación11. En este sentido, el Colorectal Working Group del
American Joint Committee on Cancer (AJCC) en el año 2000,
recomendó estratificar los grupos TNM de acuerdo al CEA
preoperatorio13 con un nivel de evidencia máximo (Categoría I), lo
que no ha sido incorporado en la estrategia de estudio y de manejo
habitual de los pacientes portadores de un CCR.

La incidencia y el grado de elevación del CEA preoperatorio en el
CCR es dependiente de la extensión del tumor. En las lesiones T1
(mucosa o submucosa) el CEA se eleva en no más de 30 a 40% de
los casos, mientras que en tumores más avanzados este porcentaje
alcanza a 70 u 80%4.
El tamaño de la lesión, en cambio, no mostró una asociación clara
con el CEA preoperatorio, lo que probablemente sugiere que el
tamaño es sólo relevante en la medida que el tumor invade las
capas más profundas de la pared intestinal. El grado de
diferenciación tumoral es otro aspecto muy controversial. Se ha
sugerido en la literatura, que los tumores mal diferenciados tendrían
una menor capacidad de producir CEA8,19.

En conclusión, el CEA preoperatorio (>5 ng/ml) y la localización
(recto) son factores pronósticos independientes en la sobrevida del
CCR, lo que concuerda con otros autores12,27. Aunque este
marcador no tiene una correlación lineal con el estadio, un nivel de
CEA preoperatorio elevado debiera ser considerado junto al estadio
en la selección de los pacientes de alto riesgo de recidiva,
susceptibles   de   recibir   una   terapia      adyuvante.   Un   CEA
preoperatorio elevado es indicativo de una enfermedad localmente
avanzada y se asocia con un mayor riesgo de recidiva. Un CEA
preoperatorio muy elevado sugiere enfermedad diseminada, lo que

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es particularmente destacado en el cáncer del recto. Nuestros
resultados apoyan la utilización del CEA preoperatorio como un
factor complementario del estadio en la toma de decisiones sobre la
acuciosidad del estudio preoperatorio, puede orientar la estrategia
terapéutica y eventualmente sugerir la frecuencia e intensidad del
seguimiento oncológico.

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CA 19.9

El antígeno CA 19.9 fue descrito en 1979 por el grupo de
Koprowski33 tras desarrollar una serie de anticuerpos monoclonales
murinos dirigidos contra una línea celular de un carcinoma
colorectal humano. Posteriormente, este antígeno ha sido
identificado como un gangliósido cuya región periférica corresponde
al sialosil-fucosil-lactotetraosil ceramida, siendo los residuos sialosil
y fucosil los responsables de su actividad antigénica. Este
determinante antigénico se corresponde con el del grupo Lewis a
sializado. El CA 19.9 ha sido detectado en múltiples tejidos fetales
humanos, así como también en diversos tejidos del adulto sano.
Hay que destacar la ausencia del antígeno en el tejido de los
individuos Lewis a negativo, aproximadamente un 6% de la
población, los cuales carecen de la fucosiltransferasa necesaria
para la síntesis del antígeno.

En 1983 el grupo de Del Villano36 desarrolló un ensayo
inmunoradiométrico de tipo sandwich que permite dosificar los
valores de CA 19.9. Mediante esta técnica puede detectarse la
presencia
de este antígeno no sólo en el suero, sino también en diversos
líquidos biológicos, incluyendo la secreción láctea, el semen, el
líquido amniótico, el jugo pancreático o la saliva. La mayoría de
grupos emplean como límite superior de la normalidad en suero la
concentración de 37 U/ml, sin que se observen diferencias
significativas en función del sexo o entre fumadores y no
fumadores.

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Es preciso subrayar las notables diferencias de resultados que se
obtienen en función del empleo de los distintos inmunoensayos
comercializados, pese a utilizar todos ellos el mismo anticuerpo
monoclonal. Ello tiene una especial importancia en la evaluación
seriada de los valores del marcador. Así, la evolución clínica de la
enfermedad únicamente podrá ser valorada si las sucesivas
determinaciones de CA 19.9 han sido realizadas con el mismo
método.

En ausencia de cáncer ha sido observada la elevación de CA 19.9
tanto en sujetos sanos como en pacientes con patología benigna.
Únicamente un 1-4% de los sujetos sanos presenta cifras de CA
19.9 superiores al límite mayor de la normalidad de 37 U/ml. Un
más elevado porcentaje de falsos positivos ha sido descrito en
pacientes con diversas enfermedades benignas. Las enfermedades
hepatobiliares y pancreáticas son las que presentan mayor
porcentaje de falsos positivos.

Los estudios preliminares referentes a la utilidad del CA 19.9 en
cáncer colorrectal destacaron una elevada sensibilidad, así como su
complementariedad con el CEA, marcador tumoral de elección en
estos enfermos. Así, Sears et al40 observaron valores anormales de
este antígeno en un 80% de los pacientes con recidiva. Los
estudios posteriores no han ratificado estos resultados, sino que,
por el contrario, han coincidido en señalar la escasa utilidad del CA
19.9 en el seguimiento de pacientes con cáncer colorrectal.

La sensibilidad del CA 19.9 es menor que la del CEA (35 frente a
61%) y que, además, apenas aporta información adicional a la
obtenida con la dosificación aislada del CEA41.

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En la actualidad, la utilidad del CA 19.9 en el cáncer colorrectal se
reduce a su uso pronóstico. Así, diversos trabajos indican que la
determinación de CA 19.9 en suero o en tejido tumoral permite
delimitar grupos con distinto pronóstico. El CA 19.9 tiene valor
pronóstico independiente del estadio de Dukes observándose un
peor pronóstico en los pacientes con valores preoperatorios de CA
19.9 elevados42

La concentración sérica de CA-19.9 se utiliza como marcador
tumoral, en especial en el cáncer de páncreas y colon. Diversos
estudios han demostrado que es de utilidad en el diagnóstico de
estas enfermedades, la eficacia del tratamiento quirúrgico y en la
detección de las recidivas tumorales43-45. Sin embargo, este
marcador tumoral a veces no se detecta en la sangre de los
pacientes con lesiones preneoplásicas, cáncer temprano o, incluso
tumores avanzados. Esta baja sensibilidad se debe a que las
células tumorales llegan a ser tan anormales que pierden su
capacidad para sintetizar o segregar la proteína tumoral 44-45. Su
especificidad en sangre también es baja ya que puede estar
elevado en otros tumores como los de vesícula biliar, hígado,
estómago y mama, o en enfermedades no neoplásicas como
pancreatitis, hepatopatías y enfermedades autoinmunes. La
determinación tisular de CA-19.9 puede ser útil en la evaluación de
los pólipos adenomatosos y confirma la posibilidad de clasificar los
adenomas en dos grupos: bajo y alto grado de transformación
maligna.

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CONCLUCION
En este trabajo bibliográfico puedo inferir, al revisar la bibliografía
descripta no se puede confirmar que el CEA y CA 19.9 sean los
marcadores a utilizar siempre en el cáncer colortectal ya que estos
mismos pueden o no encontrarse elevados en otras patologías que
ya he mencionado y no revierten ningún tipo de malignidad por lo
cual estos por si solos no nos sirven y debemos acompañarlos de la
clínica del paciente como así también de estudios complementarios
de laboratorio e imagenología.

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