Evolución de la Oncología Médica: de dónde venimos y hacia dónde vamos - Oncopromesas
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Evolución de la Oncología Médica:
de dónde venimos y hacia dónde vamos
Eduardo Díaz-Rubio
Emérito del Sistema Sanitario de Madrid y de la UCM
Vicepresidente Real Academia Nacional de Medicina de España
Coordinación científica:
Dr. Fernando Rivera Organizado por:
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Fundación para el progreso
Santander de la oncología en Cantabria
El Cáncer en España: Un problema epidemiológico
de poco más de 1 siglo
0 50 100 150 200 250 300 Causas de muerte en 1.903
DIARREAS
TB
Esperanza de vida:
BRONQ
-34 años varones
VASCULAR
RESP
-36 años mujeres
CORAZÓN
CÁNCER
100000
Causas de muerte en 2.018
90000
80000
70000 (Cáncer: 25% de las muertes)
60000
50000
40000
30000 Esperanza de vida:
20000 - 79,9 años para varones
10000
0 - 85,4 años para mujeres
Cancer Corazón CV Resp Accidentes
1 de cada 3 españoles tendrá
un cáncer en el siglo XXI
LA CARGA DEL CÁNCER EN ESPAÑA 2018*
(Datos del 2015) Población: 46.440.099 habitantes
EPIDEMIOLOGÍA Nº Casos Fuente
INCIDENCIA 247.771 GLOBOCAN 2012
REDECAN 2015
MORTALIDAD 111.381 (45%) INE, ISCIII
PREVALENCIA 5 años 579.935 SEOM 2017
INCAPACIDAD Altas Fuente
Temporal 38.343 (4.5%) INSS
Permanente 95.866 (10.1%) INSS
(pensiones contr)
*OMAKASE CONSULTING y BMS: Xavier Badia, Marina Tort
Colaboradores: Antón Manganelli, Carlos Camps, Eduardo Díaz-Rubio (in press)
LA CARGA DEL CÁNCER EN ESPAÑA 2018
(Datos del 2015) Población: 46.440.099 habitantes
COSTES DIRECTOS Fuente SNS COSTES DE (*)
Hospitalarios 2.797 M€ CUIDADO INFORMAL
F.Antineoplásicos 1.717 M€ 1.710 M€
A.Primaria 304 M€
COSTE TOTAL:
TOTAL 4.818 M€ 7.168 M€
COSTES INDIRECTOS Método
Fricción ** + COSTES INTANGIBLES.
Años de vida ajustado por
Muerte prematura 125 M€ discapacidad (DALYs)
Incapacidad temporal 222 M€
Incapacidad permanente 292 M€ 10% del Gasto Sanitario
0.66% del PIB
TOTAL 639 M€
** Hasta que es sustituido
* Cuidado no profesional y no remunerado
*OMAKASE CONSULTING Y BMS: Xavier Badia, Marina Tort
Colaboradores: Antón Manganelli, Carlos Camps, Eduardo Díaz-Rubio (in press)
EVOLUCIÓN DE LAS ESPECIALIDADES DEL CÁNCER EN ESPAÑA
2018
CIRUJANO 1900
RADIOTERAPÉUTA
ONCOLÓGO MÉDICO
1929-1951
USA: 1972, España: 1979
Hace
39 años
INTERNISTA (QT)
1945-1960
Primer Hito de la Oncología Médica
El comienzo de la quimioterapia: un hallazgo casual (serendipia)
Orígenes
Hace
75 años
Diciembre 1943 ciudad de Bari (Italia)
Barco John Harvey, que en su carga
transportaba 100 toneladas de gas mostaza
Mostaza nitrogenada (agente alquilante)
El desarrollo de la Quimioterapia
1972-1980
1960 (MONOQT)
CITOTÓXICOS:
alquilantes
análogos platinos
antimetabolitos España: Internistas cruzando el desierto
inh.topoisomerasa para convertirse en Oncólogos Médicos
antimucrotúbulos
1972-1978: Se crean las primeras
Unidades de Quimioterapia
ANTIHORMONAS
2.000 Haciendo camino al andar
Presidentes de la SEOM desde 1976-2003 (Los doce pioneros)
Vicente Juan José Antonio
Guillem López López Duque Jesús
Constantino
1999-2001 1980-82 1993-95 Vicente
Herranz
1976-1980
1985-87
Pablo Hernán Jose Ramón Javier Jose Andrés G.Pérez Manga Eduardo
Viladiú Cortés Germá Dorta Moreno N 1995-97 Díaz-Rubio
1989-91 1987-89 1997-99 2001-3 1982-84 1991-93
Etapa de Inicio y Desarrollo de la Oncología Médica
La Oncología Médica en España: etapas iniciales que fueron claves y marcaron el
posterior devenir.
• 1976 SEQUIO
Quimioterapéuta
Orientada a la
Quimioterapia
• 1979 Comisión Nacional Oncología Médica
• 1981 SEOM
MIR
Enfoque Integral:
Diagnóstico
Tratamiento
Oncólogo
Seguimiento
Soporte
Médico
Paliativos
Investigación
Segundo Hito: El desarrollo de la Poli-Quimioterapia
1960
(MONOQT) 1980 (POLIQT) 2018
Avanzada
CITOTÓXICOS: -curación Control de la Toxicidad
alquilantes -S.G (RR,TTP)
análogos platinos -Paliación Ensayos Clínicos
antimetabolitos Adyuvancia
inh.topoisomerasa Neoadyuvante Integración: Cirugía+RXT+QT+AP
antimucrotúbulos Combinación (Medicina Multidisciplinaria)
ANTIHORMONAS
Un progreso considerableTercer Hito: Oncofarmacogenómica y Oncofarmacogenética
Foco en el tipo Foco en el tipo
de Cáncer de Cáncer + Alt.Molecular
SIGLO XXI
Un nuevo actor
Quimioterapia (siglo XX) > Año 2.000: Dianas moleculares
1960-2000 (1ª era) Tto dirigido por estratos (2ª era)
Citotóxicos
Fármacos de diseño
Anti-Hormonas
1. Gen “driver”
2. Desarrollo de AM o ITK
Integración
Cirugía+QT+RXT+AP2001
Celera Human
Genomics Genome
Project
Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000
“The Hallmark of Cancer”
Cell 2012 Manning G.-
Science 2002
3 Cambios de paradigmaIncorporación de nuevas capacidades de las c.tumorales
1 3
Douglas Hanahan
7 9
2 6
8 10
Robert A.Weinberg 5 4
Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation
Cell 144 (5): 346-74, 20112006 “ un gen, un fármaco”
Medicina Personalizada en Oncología:
Un nuevo modelo en el tratamiento
del cáncer, donde las decisiones terapéuticas
son guiadas por los
atributos moleculares de cada paciente.
2013
Medicina de Precisión
Identificación alt moleculares
Fármacos dirigidos
Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013Tto dirigido: Dianas moleculares y perfil genómico
Pulmón (7)
Mama (7) Osimertinib Trastuzumab Neratinib
(T790M+) (HER2+) (HER2+)
CCR (2) LUNG CANCER GASTRIC CANCER BREAST CANCER
Gástrico (1) Afatinib
(EGFR+) Rucaparib
Melanoma (4) LUNG CANCER Lapatinib
Dabrafenib+Trametinib (BRCA-1+)
(BRAF V600E+) OVARIAN
Ovario (2) (HER2+)
LUNG CANCER
BREAST CANCER
GIST (1) Erlotinib Trastuzumab Trametinib
(EGFR+) Cetuximab (HER2+) (BRAF V600+)
LUNG CANCER Vemurafenib (KRAS wt) BREAST CANCER MELANOMA
(BRAF+) CCR
MELANOMA Alectinib Pertuzumab
Palbociclib Crizotinib (HER2+)
(HR+/HER2-) (ALK+)
(ALK/ROS/MET BREAST CANCER
LUNG CANCER
Tipo de tumor BREAST CANCER Olaparib +)
(BRCA-1+) LUNG CANCER
OVARIAN
Panitumumab
Cobimetinib Gefitinib Dabrafenib
(KRAS wt)
Gen alterado (BRAF V600E/K+) (EGFR+) (BRAF V600+)
CCR
(biomarcador) MELANOMA LUNG CANCER MELANOMA
Imatinib Ado-trastuzumab Ribociclib
KIT+ emtansine (HR+/HER2-)
GIST BREAST CANCER BREAST CANCER
Fármaco
24 fármacos con diana molecular en al menos 7 patologías tumoralesFigure 2
NSCLC Adenocarcinoma: Beyond EGFR Mutations
and ALK and ROS Translocations
>70% “gen driver”
>40% “accionable”
Fármacos:
Aprobados en España
FDA o EMA
Ensayo clínico
Tsao A, JTO 2016
Journal of Thoracic Oncology 2016 11, 613-638DOI: (10.1016/j.jtho.2016.03.012)
Copyright © 2016 International Association for the Study of Lung CancerCCRm
ANTI-EGFR
ANTIANGIOGÉNICOS
RAS wt: Anti-EGFR
Fármacos:
RAS Mut: No anti-EGFR
Aprobados en España
MSI (dMMR): Anti-PD-1 FDA o EMA
BRAF: Ensayo clínico
- Tribe (FOLFOXIRI+Bv) GONO, JCO 2015
- SWOG S1406 (Kopetz ASCO GI) (Vem+Cetx+Iri)
- Vemurafenib+Cetx+Ir+Mek ?
HER2:
-Heracles (Trastuzumab+Lapatinib) Sartore Bianchi A, Lancet Oncol 2016A shift of paradigm : ‘One drug fits all’
molecular alterations shared in several cancers
2017
17 tipos
tumorales
Jul 10, 2017
ORR 76%
Aprobación de fármacos en base
a la alteración molecular
NTRK: neurotropic tropomyosin receptor kinase
Vaishnavi A1, et al. Nature Medicine 2013; David Hyman at 2017 ASCO Annual MeetingLOS BIOMARCADORES Tecnología
+ personal
Alteraciones Moleculares predictivas
• MSI (CRC) Ficha técnica Cobas
• RAS (CRC)
• Her2 (Mama, Gástrico)
• c-kit (GIST)
secuenciación Sanger
• PDGFR (GIST)
• EGFR y T-790M (Pulmón)
Pirosecuenciación
• ALK (Pulmón)
• ROS (Pulmón)
• BRAF (Melanoma)
• BCRA1, BCRA2 (Mama, Ovario) bioanalizador
Al menos 12 biomarcadores
1-2 genes NSG (paneles)Cuarto Hito: La nueva Inmunoterapia
Quimioterapia y HT (siglo XX) Dianas moleculares
1960-2000 (1ª era) Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
“kiss of death”
La nueva Inmunoterapia (3ª era) >2013Fase inicial de “priming”
Inmunoterapia del Cáncer:
- Anti-CTLA4 (Ipilimumab) Muchas expectativas
pero solo una realidad
Inhibidores de los
“checkpoints”
Fase efectora
- Anti-PD1
(Nivolumab ,Pembrolizumab)
- Anti-PDL1
(Atezolizumab, Durvalumab)
El ciclo Inmunidad-Cáncer
Ira Mellman, Daniel Chen: Cell 2013
Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016ADVANCE OF THE YEARS 2016 AND 2017
Inhibidores de los “checkpoint””
Anti-CTLA4
Anti-PD1
Anti-PDL1Realizing the Potential of FDA approval
EMA approval
Immunotherapy in Cancer Nivolumab
pegIFN Nivolumab Nivolumab + ipilimumab
Melanoma IFN IL-2
Ipilimumab Pembrolizumab Pembrolizumab
RCC IL-2 Nivolumab Nivolumab
Nivolumab
NSCLC
Pembrolizumab
UC BCG Atezolizumab Nivol
cHL Nivolumab
Prostate Sipuleucel-T Sipuleucel-T
HNSCC Pembrolizumab
1990 1992 1998 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Slide adapted from Aurélien Marabelle.
ESMO 2016. Slide credit: clinicaloptions.comTissue Agnostic Therapies
Mismatch repair deficiency (MSI) 2017
12 tumores
ORR 53%
Aprobación de fármacos en base
Le DT ., NEJM, 2015; Prasad V et al. JAMA Oncol. (2017); LeDT,. Science 2017
a la alteración molecular2018: Advance of the year
Inmunoterapia celular adoptiva
“CAR T-cells in Childhood ALL”
ALL + Linfomas
Receptores antigénicos quiméricos en las células TCélulas TIL seleccionadas + IL2+antiPD1
Cáncer de mama Metastásico
RC: >22 meses
Ensayo clínico
> 300 pacientes
Terapia
Celular
Adoptiva
Grupo de Steve Rosenberg (INH).- Nature Medicine June 2018CONTRIBUCIÓN DE LA ONCOLOGÍA MÉDICA
QT y HT (siglo XX) Dianas moleculares La nueva
1960-2000 (1ª era) Tto dirigido Inmunoterapia (3ª era)
(> año 2000) (2ª era) >2013
Éxitos Fracasos
Curación Escaso beneficio en SG
Supervivencia Efectos secundarios graves
Cronificación Expectativas no fundadas
Calidad de Vida Costo (19%) del gasto farmacia hospitalaria
Valor añadido (Onco 1.700 M€)Nuevos retos de la M.Precisión: Biopsia Líquida
ctDNA
CTC
- Pronóstico - Carga tumoral
- Predictivo? OPORTUNIDAD - Mutaciones
RETOS TECNOLÓGICOS - Predictivo
HUMANOS Y ECONÓMICOSPOTENCIAL UTILIDAD DE LA BIOPSIA LIÍQUIDA Yang M.- Ann Oncol 2018
La nueva clasificación TNM” ctDNA and Stage II
Colon Cancer
Tie J.- Science Transl Med 2016
Alteraciones
moleculares
predictivas
Yang M.- Ann Oncol 2018>1000 pts sin mts Estadio I-III (ovario, higado, estómago, páncreas, esófago)
y 812 voluntarios sanos
Extracción sanguínea:
antes de la cirugía
CANCER SEEK
ctDNA: 16 genes relevantes
en cáncer y 8 proteinas
Sensibilidad: 69%-98%
Especificidad: >99%
500 $ por muestra
Puerta abierta J.Cohen.- Science January 2018
al “screening” Johns Hopkins (Baltimore USA)Cancer Facts and Figures 2018
SUPERVIVENCIA GLOBAL A 5 AÑOS
Cancer Type 1975-1977 1987-1989 2007-2013
All cancers 49% 55% 69%
Eurocare-5: similares aunque algo inferiores (Lancet Oncology 2014)
Un progreso muy variable
SG a 5 años Tipo de Progreso
> 75% Espectacular
50-75% Importante
25-50% DiscretoN=170 pts (Cáncer de mama)
Secuenciación de 365 genes
- T.Primario
- Recaídas locales
- Metástasis
Implicación:
Biopsiar y secuenciar las lesiones
metástásicas
Evolución Genómica 1. Mutaciones “Driver”
2. Nuevas mutaciones
de tipo “Darwininano”
Yates LR (UK).- Cancer Cell August 2017Bioinformático (Yale)
Evolución somática
del cáncer
Townsend Jeffrey P.- Sci Am 2018
Proc Nat Acad Sci 2017LA GRAN OPORTUNIDAD
CRISPR/CAS9: Secuencias de repeticiones cortas palindrómicas de bases que se
repiten por todo el genoma
Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
Streptococcus pyogenes
(CRISPR: sistema antivirus)
(2003)
2014
Emmanuelle Charpentier (Francia), Francisco
Martinez Mojica (España), Jennifer Doudna (USA)TECNOLOGÍA DE EDICIÓN GENÓMICA: CORTA-PEGA
Marzo 2018
Prometedor futuro para las enfermedades hereditarias y crónicasMUNDO NUEVO: Sistema “Watson” (Inteligencia Artificial)
Millones de datos
Millones de pacientes
“BIG DATA”
• GENÓMICA (DNA)
• TRANSCRIPTÓMICA (RNA)
• PROTEINÓMICA (proteínas)
• METABOLÓMICA (metabolitos)
• EPIGENÓMICA (epigenoma)
• RADIÓMICA (imagen)
De la Medicina Basada en la Evidencia a la Medicina basada en el AlgoritmoIntegración de datos
Hacia una nueva medicina multidisciplinaria
Rodrigo Dienstmann R.- Nat Cancer Rev 2017LA ONCOLOGÍA MÉDICA EN ESPAÑA: APORTACIONES
1979 1987 1998 2018
ASISTENCIA (de 10 unidades a >150)
N>1000 (2013: 5º año)
FORMACIÓN MIR
Centros acreditados: 100
INVESTIGACIÓN CLÍNICA (EC)
GRUPOS COOPERATIVOS
U.Consejo Genético
Construir las bases de la Oncología
Moderna Investigación
traslacional
Gestión Clínica
Excelencia
CalidadEvolución del Oncólogo Médico
(adaptación darwiniana del OM)
1ª mutación + 2ª mutación + 3ª mutación + 4ª mutación +
1960 1979 1984 2000 2018
Internista Quimioterapéuta O.Médico O.Médico O.Médico
Molecular Molecular
Inmunólogo
Nuevos Retos
1972 1991
Oncólogo
sapiens Oncólogo Oncólogo
Oncólogo sapiens Moderno
primitivo arcáico
Oncólogo
Sapiens
sapiensConocimiento biológico: Nuevos ttos
Tecnología: BM
Nuevas herramientas
Nuevas ideas biología de los tumores
….You may say I'm a dreamer
But I'm not the only one
I hope someday you'll join us
And the world will live as one
John Lennon (1940-1980)Edición USA 2010 Premio Pulitzer 2011 Edición Española 2014 La historia del cáncer: un fenómeno con dimensión social
Historia del NCI
2010
2015 2015
Analizar el pasado Mirar al futuro1887-1960
“La silla”. “La silla que nos permite sentarnos al lado del paciente, escucharlo
y explorarlo”.
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