Enfermedad Linfoproliferativa Post-Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (SLPT): Aspectos Clínicos
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Enfermedad Linfoproliferativa Post-
Trasplante de Progenitores
Hematopoyéticos (SLPT):
Aspectos Clínicos
Jaime Sanz
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario La Fe
LXIX Reunión del Club de Linfomas de la Sociedad
Española de Anatomía Patológica
Valencia, 8 de Noviembre de 2013
Linfomas post-TPH
Contenido de la presentación
• Caso clínico 1
• Revisión de SLPT-VEB
- Introducción
- Etiopatogenia, epidemiología, factores de
riesgo
- Diagnóstico
- Tratamiento
• Caso clínico 2 y 3 y SLPT no asociados a VEB
• Conclusiones 2
Caso Clínico 1
• Varón de 52 años con hepatopatía crónica VHC
• Diagnóstico LMA cariotipo normal, Flt-3 positivo (ratio
0.680) en abril 2010
• Tratamiento:
- 1era línea: Inducción (citarabina + daunorrubicina +
midostaurina/placebo) + 4 consolidaciones (citarabina
+ midostaurina/placebo)
Respuesta: RC pero recaída 16/08/11
- 2ª línea: Inducción FLAG-IDA + TSCU
Día 0: 18/10/11
Acondicionamiento: TT-BU-FLU-ATG
Profiláxis EICH: CsA + MMF
Complicaciones post-TSCU: no 3
Caso Clínico 1
Ingresa en + 6 meses por cuadro séptico:
• Hemograma: normal
• Bioquímica: LDH 526 U/L, BILIRRUBINA TOTAL 2,61
mg/dL, PROCALCITONINA CUANTITATIVA 1,26 ng/mL
• Gasometría: LACTATO 5,80 mmol/L BICARBONATO
venosa 18,7 mmol/L
4
Caso Clínico 1
• TC TÓRAX:
- Múltiples adenopatías mediastínicas y axilares bilaterales
- Derrame pericárdico
TC ABDOMINAL:
- Hepatoesplenomegalia sin lesiones focales
- Adenopatías mesentéricas, retroperitoneales e inguinales
múltiples
5
Caso Clínico 1 • Carga viral VEB 03/04/2012 NO SE DETECTA 12/03/2012 NO SE DETECTA 24/02/2012 NO SE DETECTA …. 29/11/2011 NO SE DETECTA Al ingreso: 14/04/2012: 462.436 copias/mL 18/04/2012: 8.482.376 copias/mL
Caso Clínico 1
• Biopsia ganglionar:
- Impronta: población
monomorfa de células de
mediano y gran tamaño,
marcadamente basófilas, con
ocasionales vacuolas,
cromatinas densas.
- AP: linfoma B difuso de célula
grande post-TPH, con
inmunofenotipo de célula
postgerminal activada, EBV
positivo.
7
Caso Clínico 1
Ganglio
• Biopsia ganglionar:
- IF: estudio efectuado sobre la
celularidad CD19+d/CD20+/CD45+
(95% de la c.total) de adenopatía.
Células linfoides B monoclonales K
Linfoma B pos TPH
- Estudio de Clonalidad del IgH:
MONOCLONAL
8
Caso Clínico 1
Médula Ósea
• PMO
- IF: Estudio realizado sobre la
población linfoide B de médula
ósea (aproximadamente 10%
de la celularidad total).
Resultados compatibles con
células B de inmunofenotipo
maduro de origen monoclonal.
9
Caso Clínico 1 • Diagnóstico: SLPT-VEB • Evolución: evolución fulminante. Exitus tras 4º día de ingreso sin poder administrar tratamiento
SLPT en TSCU: H U La Fe
Características clínicas
Age(yea Baseline Conditioning Time to PTLD CNS Time from PTLD
Patient rs) diagnosis regimen (days) Clinical presentation involvement Treatment Outcome Cause of death to death (days)
Nodal, Waldeyer's ring,
1 38 AML MAC 258 No Rituximab Dead PTLD 4
liver and spleen
2 31 AA RIC 112 Waldeyer's ring No Rituximab Alive
Positive CSF
Nodal, lung, kidney,
3 49 CMML MAC 176 analysis and Rituximab Dead PTLD 29
CNS and spleen.
focal lesion
4 33 HD MAC 56 Liver and bone marrow No No Dead PTLD 9
5 46 ALL MAC 73 Nodal, liver and skin No R-CHOP Dead PTLD 84
Bone marrow
6 54 MF RIC 49 No No Dead Hemorrhage 1
Positive CSF
7 48 NHL MAC 812 Nodal, Waldeyer's ring, analysis and R-CHOP Dead PTLD 62
liver and CNS
focal lesion
Nodal, bone marrow,
8 43 HD RIC 67 No Rituximab Dead PTLD 4
liver and spleen
Positive CSF
9 59 CLL RIC 59 Nodal, liver and spleen R-CHOP Dead PTLD 62
analysis
Nodal, bone marrow Positive CSF
10 19 AML RIC 36 R-CHOP Dead PTLD 48
and spleen analysis
11 51 AML MAC 149 Nodal, liver and spleen No Rituximab Dead PTLD 15
12 51 AA RIC 113 Liver No Rituximab Dead PTLD 23
Sanz J. BMT 2013. In press.SLPT en TSCU: H U La Fe
Características biológicas
EBV positivity (EBER Evidence of
Patient Type of PTLD Origin of neoplastic cells CD20 positivity CD38 positivity CD138 positivity or LMP1) monoclonality
Monomorphic
1 Donor Yes No No Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
Monomorphic
2 NA Yes No No Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
Monomorphic
3 Donor Yes No No Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
IGH rearrangement
4 Polymorphic Donor Yes Yes NA NA
(Biclonal)
Monomorphic
5 Donor No Yes Yes Yes IGH rearrangement
Plasmablastic lymphoma
Monomorphic Light chain
6 Donor No Yes Yes NA
Plasmablastic lymphoma restriction
Monomorphic
7 Donor Yes Yes No Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
Monomorphic Light chain
8 NA No Yes Yes NA
Plasmablastic lymphoma restriction
Monomorphic
9 Donor No Yes No Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
Monomorphic
10 Donor No Yes Yes NA IGH rearrangement
Plasmablastic lymphoma
Monomorphic
11 Donor Yes Yes No Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
Monomorphic
12 Donor Yes NA NA Yes IGH rearrangement
DLBCL NOS, ABC
Sanz J. BMT 2013. In press.Introducción
• Los SLPT son proliferaciones linfoides y/o plasmacíticas
que ocurren en el contexto de un trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos o de órgano sólido como
resultado de la inmunosupresión
• Complicación muy grave del TPH
• La mayoría se asocian al VEB, aunque no todos
13Etiopatogenia SLP-VEB
Formas de latencia del VEB
Heslop H E Blood 2009;114:4002-4008
14Mecanismos patogénicos del VEB
↓ Apoptosis
• LMP-1
• BHRF (≈BCL2)
↑ Proliferación
Inducción de celular
traslocaciones
SLPT • LMP-1 y 2
• EBNA-1 • EBNA-2 y LP
• BCRF 1 (≈IL-10)
Escape a la respuesta
inmune
• BCRF 1
• Mutantes de LMP-1Etiopatogenia SLP-VEB Proliferación de Respuesta linfocitos B latentes inmune citotóxica infectados por VEB frente al VEB
Etiopatogenia SLP-VEB
Proliferación de
linfocitos B latentes SLPT-VEB
infectados por VEB
Respuesta
inmune citotóxica
frente al VEBClasificación de la OMS 2008
Se trata de un continuo en la evolución de la enfermedad
1.Lesiones tempranas: hiperplasia plasmacítica, lesión
mononucleosis infecciosa-like. Proliferación B policlonal sin
evidencia de transformación neoplásica
2.SLPT polimórfico: Infiltración policlonal o monoclonal con
transformación neoplásica sin criterios para alguno de los
linfomas B o T/NK reconocidos en el inmunocompetente
3.SLPT monomórfico: idem pero cumple criterios para alguno
de los linfomas B o T/NK reconocidos en el inmunocompetente
(LDCGB, Burkitt, LT…)
❗ Los linfomas de células B pequeñas (folicular, linfocítico)
o de zona marginal (MALT) no se consideran SLPT
4.SLPT tipo Linfoma de Hodgkin clásico
18Epidemiología
• Los SLPT tras TPH se originan por proliferación de células
B del donante. Pero se ha descrito elevada incidencia de
SLPT en:
- pacientes pediátricos tras TPH con AIR y depleción T
(ATG / Campath)
- TSCU con AIR y depleción T
¿persistencia de linfocitos B de receptor?
• Aparecen en los primeros 6 meses post-TPH, antes de la
reconstitución de linfocitos T citotóxicos (LTC) específicos
para VEB. Puede, sin embrago aparecer más tarde en
pacientes muy inmunosuprimidos
• Incidencia: 1% a 10 años (x30-50 que población normal)
19Factores de riesgo
LOS ASOCIADOS A ALTERACIÓN DE LA RESPUESTA T
CITOTÓXICA
•TPH de DNE o familiar no-idéntico
•Depleción T
- Ex-vivo del injerto (++ depleción NK)
- In-vivo: ATG o anti-CD3 para profilaxis y/o tratamiento
de la EICH
•EICH crónica
•Edad > 50 años
LOS ASOCIADOS A DEPLECIÓN INSUFICIENTE DE
LINFOCITOS B DEL RECEPTOR: ¿AIR?
1. Curtis RE. Blood 1999;94:2208. 20
2. Landgren O. Blood 2009; 113:4992Factores de riesgo
Incidencia acumulada de
SLPT según factores de
riesgo
Incidencia acumulada de
SLPT polimórfica vs
monomórfica
Landgren O. Blood 2009; 113:4992 21SLPT en TSCU: H U La Fe
Factores de riesgo
SLPT Evento asociado a VEB
SLPT + reactivación de VEB
P < 0,001
P < 0,001 IA 17%
IA 2,6%
IA 12,9%
IA 2,6%
P < 0,001
IA 44%
IA 3,7%
Sanz J. BMT 2013. In press.Diagnóstico
• De confirmación: histología + inmunofenotipo + genética +
molecular. No siempre es posible acceder a tejidos
• De sospecha:
- Síntomas sugestivos: fiebre, adenopatías…
- Alteraciones analíticas: citopenias, ↑ LDH, Ca o Úrico
- Imagen sugestiva: masa en TAC o PET/TAC
- Demostración de replicación viral por PCR
23Monitorización PCR-VEB
Dx precoz tratamiento precoz ↑ supervivencia
•Se recomienda carga viral de VEB por PCR cuantitativa en
pacientes de alto riesgo al menos 3 meses
•Técnica no estandarizada
- Diferentes muestras: sangre total, suero, mononucleadas
- Diferentes técnicas de PCR
•Predictor de enfermedad:
- + sensibilidad; - especificidad; -VP pos; + VP neg
- Tests seriados: carga viral estable ≄ creciente
- Mejora si asocia cuantificaciónde LTC específicos para
VEB
•Evaluación de la respuesta 24Tratamiento
RESTAURAR
ERRADICAR
RESPUESTA T
LINFOCITOS B
CITOTÓXICA
25Tratamiento
Profilaxis
1. EVITAR FACTORES DE RIESGO
❗ Combinación AIR + depleción T
2. ELIMINAR CÉLULAS B EN EL POST-TPH INMEDIATO
Rituximab peritrasplante
- RTX a bajas dosis en el acondicionamiento eliminaría
células B de donante y receptor
- Depleción intensa y prolongada de células B memoria
- Baja incidencia de SLPT en neoplasias linfoides que
recibieron RTX en los 6 meses previos al TPH
- Riesgo de retraso en la reconstitución inmune
• Sirolimus: efecto citotóxico en linfocitos B transformados por
VEB in-vitro. No estudios de incidencia de SLPT.
26Tratamiento
Tratamiento precoz
1. ¿A QUIÉN?
Pacientes de alto riesgo
2. ¿CUÁNDO?
Con la reactivación de VEB por PCR y antes del SLPT
• No específico y bajo VP+. ↑ en pacientes de alto riesgo
• Monitorización seriada: detecta cargas virales en aumento
• En TPH está justificado ante duda razonable
3. ¿CÓMO?
• Rituximab: ¿dosis?, ¿intervalo?, ¿duración?
• Reducción de la inmunosupresión
27Tratamiento
Erradicación de Linfocitos B
1. RITUXIMAB
• Muy utilizado en profilaxis y tratamiento
• Respuestas:
• Poco eficaz en SNC
28Tratamiento
Erradicación de Linfocitos B
2. ANTIVIRALES: ganciclovir y/o Igs IV
• No recomendado: causa de SLPT es proliferación de
células B con infección latente (no replicación)
3. RT ± CIRUGÍA
• Enfermedad localizada y/o tratamiento sintomático
4. QUIMIOTERAPIA
• Rescate tras fallo de RTX y manipulación inmune
• QT tipo LNH: CHOP + R
• Elevada toxicidad post-TPH
• Enfermedad quimiosensible: 60-70% respuestas1,2
1. Choquet S. Haematologica. 2007;92:273-274
29
2. Trappe R, Transplantation. 2007;83:912-918Tratamiento
Restaurar respuesta inmune
1. REDUCCIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN
• En TPH poco útil: reconstitución inmunológica lenta.
• Tratamiento de reactivación de VEB son linfoma
2. ILD NO MANIPULADOS
• Eficacia clínica demostrada con > 70% de respuestas1
• Riesgo de EICH (células alorecativas > LTC específicos
para VEB X 10) transducción de gen suicida2
1. Heslop HE. N Engl J Med. 1994;331:679-680.
2. Bonini C. Mol Ther. 2007;15:1248-1252. 30Tratamiento
Restaurar respuesta inmune
3. LTC ESPECÍFICOS PARA VEB
• Diferentes técnicas para generar LTC específicos para VEB:
- Expansión ex-vivo: difíciles técnica y logísticamente. 4 a
12 sem para estimulación antigénica y expansión : no
aplicables de urgencia.
- Expansión in-vivo: rápidas y eficaces.1
• Eficaz en profilaxis2 y tratamiento (>80% respuestas)3
• Investigacional, no accesible en la práctica clínica habitual
1.Icheva V. J. Clin. Oncol. 2013;31:39–48.
2. Rooney CM. Blood 1998;92: 1549-1555. 31
3. Heslop HE. Nat Med. 1996;2: 551-555.Caso Clínico 2
• Varón de 36 años sin antecedentes de interés.
• Diagnóstico aplasia medular en diciembre de 2008
• Tratamiento:
- 1era línea: ATG + ciclosporina +corticoides
Respuesta: nula.
- 2ª línea: TSCU
Día 0: 06/03/09
Acondicionamiento: Flu+Cy+ATG
Profiláxis EICH: CsA+prednisona
Complicaciones post-TSCU: EICH cutáneo II,
microangiopatía trombótica, reactivación CMV, varios
ingresos por fiebre con foco pulmonar
32Caso Clínico 2 • Ingreso en Mayo de 2010 por fiebre con foco pulmonar + neutropenia grave
Caso Clínico 2 • PMO: Agranulocitosis • Frotis SP: LGG
Caso Clínico 2 • IF de SP: LT CD8+/CD38+ • RCT: reordenamiento monoclonal gamma/delta
Caso Clínico 2
• Diagnóstico: LLGG post-TPH
• Tratamiento: ciclosporina
• Respuesta rápida y completa hasta el momento actual
36Caso Clínico 3
• Mujer de 42 años sin antecedentes de interés.
• Diagnóstico: LLA-Ph+ en septiembre de 2009
• Tratamiento:
- Inducción + consolidación 1 con esquema PETHEMA
LAL Ph+ 2008 RC1
- TSCU
Día 0: 16/02/10
Acondicionamiento: TT-BU-FLU-ATG
Profilaxis EICH: CsA + MMF
Complicaciones post-TSCU: EICH cutáneo I
En + 6 meses inicia Dasatinib para prevenir recaída
37Caso Clínico 3 + 17 meses TSCU presenta pancitopenia progresiva • Hemograma: LEUCOCITOS 3,50 mil/mm3 NEUTROFILOS Absolutos 1,00 mil/mm3 HEMOGLOBINA 9,9 g/dL PLAQUETAS 19 mil/mm3 • PMO: - ↑ serie roja con hemofagocitosis - BCR/ABL neg + QC de donante
Caso Clínico 3 • TAC ABDOMEN-PELVIS: Hepatoesplenomegalia, con 2 lesiones hipodensas de nueva apariciónen parenquima hepatico
Caso Clínico 3
• Biopsia hepática:
- Impronta: histiocitos en diferentes estadíos evolutivos,
muchos de ellos con hemofagocitosis
- Estudio de clonalidad del IgH: monoclonal
- AP: síndrome hemofagocítico con extensa reacción
granulomatosa no necrotizante adyacente. La proteina
latente de membrana (Virus Epstein Barr) es negativaCaso Clínico 3
• Diagnóstico: LINFOHISTIOCITOSIS
HEMOFAGOCÍTICA de etiología no aclarada.
- Se ha descrito una linfoproliferación clonal con
expansión de LGG-T citotóxicos o –NK en pacientes
tratados con dasatinib por LMC o LLA-Ph+1
• Tratamiento:
- Etopósido + Vincristina x 1 ciclo: mucha toxicidad
- Retirada de Dasatinib
• Evolución: desaparición de la hemofagocitosis y de las
citopenias hasta el momento actual
1. S Mustjoki. Leukemia 2009;23:1398–1405Etiopatogenia SLPT no asociado al VEB
• Suponen hasta el 30% de los SLPT en algunas series
• Estudios con “gene expression profiling” sugieren que son
biologicamente distintos a los SLPT-VEB
• Etiología desconocida:
- Infección por VEB indetectable
- Infección por otros virus: (ej. Linfoma primario de
cavidades asociado al VHH-8)
- Otros estímulos antigénicos crónicos
1. Swerdlow SH. World Health Organization Classification of
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 2008.
2. Leblond V. J Clin Oncol 1998;16:2052.
3. Craig FE. Diagn Mol Pathol 2007;16:158 42Conclusiones • SLPT suponen un problema clínico importante en TPH de alto riesgo: DNE, depleción T, TSCU… • Elevada mortalidad • Diagnóstico precoz no siempre es fácil. Mantener un alto índice de sospecha ante signos o síntomas sugestivos • Monitorización por PCR recomendada • Tratamiento de SLPT establecido tiene elevada morbi- mortalidad • Interesante estrategias de profilaxis: RTX peri-TPH • Necesidad de mejorar las técnicas de transferencia adoptiva de LTC específicos para VEB para que sean utilizadas en la práctica clínica habitual 43
Muchas gracias
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