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La inhibición de la angiogénesis como
factor clave en el tratamiento del cáncer
renal
HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS
SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA
EMILIO ESTEBAN GONZÁLEZ
Factores Pronóstico MSKCC
Época del tratamiento con
citokinas
•Karnofsky < 80
•LDH > 1,5 del límite superior normal
•Hemoglobina < límite inferior normal
•Calcio corregido > 10 mg/dL
•Intervalo libre menor a un año
•Localización de las metástasis
Grupo Nº factores Pacientes Mediana SG
Riesgo pronósticos (%) (meses) (IC 95%)
Bueno 0 25 20 (17-28)
Intermedio 1-2 53 10 (9-11)
Malo 3, 4 o 5 22 4 (3-5)
Motzer RJ. et al, J Clin Oncol 1999
VHL; Gen supresor de tumores, inactivado en aproximadamente el 80% de
los casos esporádicos de CCRcc-Enfermedad mediada por VEGFs
Tanto en la publicación de “Sato et al.”1 como en “The Cancer Genome Atlas”3 se han identificados algunos genes que aparecen frecuentemente mutados en muestras
de pacientes con CCR.
La expresión del
VEGF-A es 3.2-
veces más alta
en el cáncer
renal que en el
tejido normal
Se muestran genes mutados seleccionados. Consultar el articulo para ver la
lista de todos los genes mutados
Los carcinoma de riñón, mostraron el más amplio rango y
máxima expresión de VEGF-A2.
1. Sato X. et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet 2013;45:860–7;
2. Jubb AM, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J
Clin Pathol 2004;57:504–12.
Asterisks indicate selective deep sequencing of frequently mutated tumour
suppressors in additional samples, in the study by Sato et al. (n = 240). 3, The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013;499:43–9; doi:10.1038/nature12222
CCRcc, CCR célula Clara ; VHL, von Hippel–Lindau.
ANTIANGIOGÉNICOS
Tratamiento Antiangiogéncio
1ª Línea carcinoma de riñón avanzado
Histología y grupo pronóstico Nº Pts ORR (%) Mediana Mediana SG EVIDENCIA
SLP (meses)
(meses)
Célula clara y favorable-
intermedio pronóstico
Sunitinib vs IFN- (1) 750 47 vs 12 11 vs 5 26,4 vs 21,8 I,A
Bevacizumab+ IFN- vs IFN- (2) 649 31 vs 12 10 vs 5.5 23., vs 21,3 I,A
Bevacizumab+ IFN- vs IFN-(3) 732 25.5 vs 13 8,4 vs 4,5 18. vs 17
Pazopanib vs Placebo (4) 233 32 vs 4 11 vs 2,8 22,9 vs 20,5
Pazopanib vs Sunitinib (5) 1110 33 vs 29 8,4 vs 9,5 28,4 vs 29,3 I,A
Predominante célula no clara y
Mal pronóstico
Temsirolimus vs IFN- (6) 626 8,6 vs 4,8 5,5 vs 3,1 10,9 vs 7,3 I
( (1). Motzer et al . N Engl J Med 2007; 356 (2): 115–124.( 2). Escudier B et al , Lancet 2007; 370: 2103-2111. (3) Sternberg CN et al. J
Clin Oncol. 2010; 28(6): 1061-1068. (4) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 722-731. (6) Hudes G et al. N Engl J Med 2007;
356 (22): 2271–2281.
Eficacia terapéutica en 2ª y subsiguientes líneas
AXIS CheckMate-025 METEOR HOPE 205
(N=723)1,2 (N=821)5 (N=658)6,7 (N=153)8,9
Experimental Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib +
arm (E)
everolimus
Comparator Sorafenib Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi)
arm (C) (VEGFR-TKI)
Median PFS
E vs C; months 6.7 vs 4.7 4.6 vs 4.4 7.4 vs 3.8 12.8 vs 5.6
HR; 95% CI 0.665; 0.544–0.812 0.88; 0.75–1.03 0.58; 0.45–0.75 0.45; 0.27–0.79
p value p
Factores Pronósticos en la época agentes anti-
angiogénicos
Heng DY et al. JCO 2009
• KPS
CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO?
CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO?
I
• TIVO N
M
U
N
O
+
A
X
SG: 7,8 m I
SG: 26 m
SG: ? SG: ?
Estudios de Inmunoterapia
(4143 pacientes)
Checkmate214 – Javelin Renal 101 – IMmotion151 –
NCT02231749: NCT02684006: NCT02420821:
Combination PD-1 + Combination PD-L1 + Combination PD-L1 +
CTLA-4 inhibition1 VEGFR TK inhibition2 VEGF inhibition4
Powered for intermediate and
poor risk
RANDOMISATION RANDOMISATION RANDOMISATION
Atezolizumab
Nivolumab + Avelumab Sunitinib
Sunitinib Sunitinib +
ipilimumab + axitinib
bevacizumab
Keynote426 – CLEAR –
NCT02853331: NCT02811861:
Combination PD-1 + Combination VEGFR
VEGFR TK inhibition3 TK + mTOR / PD-1
inhibition5
RANDOMISATION
Lenvatinib
Pembrolizumab Lenvatinib +
Sunitinib + Sunitinib
+ axitinib pembrolizumab
everolimus
1. www.clinicaltrials.gov (NCT02231749);2. www.clinicaltrials.gov
(NCT02684006);
3. www.clinicaltrials.gov (NCT02853331); 4. www.clinicaltrials.gov
(NCT02420821);
5. www.clinicaltrials.gov (NCT02811861) [All accessed April 2017].ANTIANGIO VS INMUNO VS ANTIANGIO+INMUNO
Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers SymposiumNuevos modelos pronósticos y predictivos
¿como integrar la clínica con los biomarcadores?
The Future
Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual MeetingRESUMEN RESULTADOS IMDC GRUPO PRONÓSTICO
Estudio Grupo pronóstico Nº Pts RO (%) Mediana Mediana
IMDC SLP SG
(meses) (meses)
375
Reevaluación Rini
Sunitinib
Favorable 134 58 16 NA
Intermedio Global 205 42 10,7 23
1 factor 134 43 11,2 28
2 Factores 71 40 8,5 16
Malo 34 17 2,5 5,1
Intermedio-Malo 239 39 9,7 20,3
CheckMate 214
IPI+NIVO vs Sunitinib
Intermedio-Malo 425 vs 422 42 vs 27 11,6 vs 8,4 NA vs 26
CABOSUN
Cabozantinib vs
Sunitinib
Intermedio-Malo 79 vs 78 20 vs 9 8,3 vs 5,4 26,6 vs 21,2Tumor Characteristics: PD-L1 Expression
Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers SymposiumAnálisis retrospectivo de 182 pacientes tratados con sunitnib en la práctica clínica habitual en el HU Central de
Asturias:
- 65 pacientes evaluables
- 95% con grupo de riesgo intermedio/pobre
- 47% con expresión de PD-L1.
Los pacientes con expresión
de PD-L1 tratados con
sunitnib, mostraron menores
SLP y SG
Iglesias et al. Abstrac 603, Poster presentado en ASCO GU San Francisco, CA, EEUU. 16 Febrero del 2019Presented By Brian Rini at 2018 ESMO Annual Meeting
Presented by Cristina Suarez at 2018 ESMO Annual Meeting
CONCLUSIONES ● El carcinoma renal metastásico basa su progresión en la angiogénesis y por tanto la terapia dirigida contra ella tiene indicación en la mayoría de los pacientes ● La terapia anti-angiogénica ha demostrado eficacia y efectividad tanto en primera como en segunda línea de tratamiento (pacientes con ninguno o un solo factor adverso) ● Imprescindible incorporar nuevos factores pronósticos y predictivos de respuesta que faciliten la elección del mejor tratamiento, secuencia o combinación entre antiangiogénesis e inmunoterapia
CÁNCER RENAL METASTÁSICO PACIENTE CON LARGA RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSIN-KINASA ANTIANGIOGÉNICOS
PRESENTACIÓN DEL CASO • Mujer de 69 años en el momento de la primera consulta en Oncología Médica. • Nefrectomía derecha en noviembre del año 1988 (46 a.): Ca. renal de células claras Fuhrman I, de 4 cm. • Revisiones durante 10 años sin. Alta de Urología en el año 1998. • Diciembre de 2010, durante un preoperatorio realizado por Ginecología por prolapso vaginal, imágenes sospechosas en pulmón y suprarrenal derecha. • Punción-aspiración transbronquial compatible con metástasis de ca. de células renales.
Masa hiliar derecha, nódulos pulmonares metastásicos derechos y metástasis suprarrenal derecha
Asintomática
No alteraciones analíticas; salvo Hemoglobina de 11 gramos
Un factor Pronóstico adverso: Intermedio PronósticoPrimera Pregunta: Opciones de tratamiento para
ofrecer a la paciente en ese tiempo
1. Sunitinib
2. Bevacizumab + Interferon
3. Temsirolimus
4. Tener en cuenta la opinión de la paciente• La paciente continuó seguimiento estrecho
con controles radiológicos que mostraron
enfermedad estable.
• En noviembre de 2011 se le reseca un
nódulo en el párpado superior del ojo
derecho con resultado anatomopatológico
de metástasis de ca. renal.
• Se le realiza posteriormente TC de cráneo
que muestra una masa orbitaria a nivel de la TC de cráneo noviembre 2011: masa orbitaria
glándula lagrimal y otra a nivel de la calota.
• Se remite a la paciente a Oncología
Radioterápica pero se desestima
Radioterapia al estar la paciente
asintomática.
• Se le ofrece nuevamente iniciar Sunitinib
pero la paciente prefiere continuar
seguimiento.
TC de cráneo noviembre 2011: metástasis ósea en calota25 de febrero de 2014: Inicio Sunitinib 50 mgr (4/2) •K 90%, levTC febrero de 2014 se confirma progresión tumoral en pulmón, suprarrenal con dolor. • •Leve hipercalcemia como único factor pronóstico adverso en ese momento. • •El 25 de febrero de 2014 inicia tratamiento con Sunitinib 50 mg c/24h x 4 semanas c/6 semanas.
Respuesta a Sunitinib: Toxicidad-acumulativa: Reducción dosis
Cambio a Pazopanib Abril 2016
•Respuesta
radiológica en abril de
2014
• Regular tolerancia al
tratamiento (HTA, sd
palmo-plantar,
mucositis,
neutropenia y
elevación de las
pruebas pancreáticas)
• Tiene que hacer
descansos y ajustes
del esquema y dosis
de Sunitinib hasta
llegar a 25 mgr/día
2/1.
Respuesta hiliar derecha en TC de abril de 2014 (abajo) Respuesta nódulos pulmonares en TC de abril de 2014
con respecto a TC de febrero de 2014 (arriba) (abajo) con respecto a TC de febrero de 2014 (arriba)Axitinib
Septiembre de 2016 Progresión radiológica y clínica
TC de tórax abril de 2016 con masa hiliar
TC cráneo abril de 2016 con masa orbitariaSegunda Pregunta: En base a que elegiría una segunda línea de tratamiento 1. Intervalo de tiempo a la progresión de la primera línea-volumen y localización de la enfermedad 2. Estado general del paciente y Perfil de toxicidad previo-acumulado, calidad de vida 3. Factores predictivos moleculares 4. Parámetros de eficacia ofrecido por la opción de tratamiento a utilizar: Respuestas Objetivas, Supervivencia Libre o Global
9 de Septiembre de 2016 inicia una 2ª-3ª línea de tratamiento con Axitinib 5 mg c/12h. la respuesta con Axitinib •Buena tolerancia (HTA, mucositis y diarrea G1-2) y respuesta clínica y radiológica, no precisa titulación o descenso de dosis. •Entre el 1 y el 14 de junio de 2016 la paciente recibe Radioterapia a nivel de la masa palpebral por molestias a ese nivel. •En marzo de 2018 la paciente continúa en respuesta pero se suspende Axitinib por cirugía oftalmológica próxima (cataratas). •El tratamiento se reinicia en mayo de 2018 tras la intervención.
DESCANSO TERAPÉUTICO
• En agosto de 2018 se realiza nuevo TC de control que
permanece con la enfermedad estable a pesar de haber
tenido un descanso de dos meses.
• La paciente presenta toxicidad (diarrea g2 con pérdida
ponderal) y de acuerdo con ella se decide un nuevo
descanso terapéutico.
• Noviembre de 2018 presenta clínica de hemiparesia
braquial izquierda y crisis comiciales parciales en MII con
diagnóstico de progresión a nivel del SNC. También
progresión a nivel periférico (abdomen y pulmón).
• Se reinicia Axitinib 5 mg c/12h el 21 de noviembre de 2018.
Se descansa Entre el 27 de diciembre y el 11 de enero de
2019 al recibir Radioterapia Holocraneal.
• En enero de 2019, ante ausencia de beneficio clínico con
deterioro general de la paciente, se suspende el
tratamiento oncológico activo.
• Exitus 29 de enero de 2019.RESUMEN • Nefrectomía derecha en 1988. • Recidiva en 2011 (intervalo libre de enfermedad: 23 años) • Seguimiento activo sin tratamiento hasta 2014 (3 años) • 1L con Sunitinib-Pazopanib: 2/2014-8/2016, suspendido por toxicidad (tiempo hasta el fallo de tratamiento: 18 meses) • 2-3L con Axitinib: 9/2016-8/2018, suspendido por descanso terapéutico con posterior progresión a falta de tratamiento (supervivencia libre de progresión: casi 2 años) • Exitus en enero de 2019 (supervivencia global: 9 años)
Perfil de pacientes con mayor beneficio en el estudio AXIS; análisis
exploratorio retrospectivo pacientes SUT→AXI
PFS
MSKCC/IMDC favorable o intermedio, baja
carga tumoral y no metas hepáticas/óseas
Estraido de racarda S. et al “Optimizing Axitinib Treatment Selection Following First-Line Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma “. ASCO GU, San Francisco 2018. Abstract 589También puede leer
