Gradientes Osmóticos y Patogénesis de la Hidrocefalia: Implicaciones en Anestesia
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SNACC Newsletter ▪ Spring 2020 Issue ▪ Spanish Translation
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Gradientes Osmóticos y Patogénesis de la
Hidrocefalia: Implicaciones en Anestesia
Satish Krishnamurthy, MD, Stephanie Zyck, MD, Jie Li MD
Departamento de Neurocirugía, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, New York
¿Qué causa la Hidrocefalia?
La hidrocefalia es una acumulación anormal de líquido en los ventrículos cerebrales que resulta en daño cerebral.
El cerebro adulto promedio produce aproximadamente 20 mililitros de líquido cefalorraquídeo (LCR) por día,
que luego reside entre los ventrículos y el espacio subaracnoideo del cerebro y la médula espinal. En condiciones
patológicas, el LCR no se elimina del sistema ventricular de manera adecuada y esto produce hidrocefalia.
Los mecanismos de identificación que determinan el inicio y el alivio de la hidrocefalia son fundamentales para
prevenir el daño cerebral consecuente. Las teorías actuales de la patogénesis son inadecuadas para explicar estos
mecanismos. Por ejemplo, la conocida teoría de la circulación afirma que la hidrocefalia resulta de la obstrucción
en las vías del LCR1 y supone que el tejido cerebral que recubre los ventrículos es impermeable al agua. Sin
embargo, el tejido cerebral es permeable al agua que en efecto se intercambia entre los ventrículos y los vasos
sanguíneos circundantes a través del parénquima cerebral. Esto se debe en gran parte a la presencia de canales de
la famila de las acuaporinas2,3,4. Este hecho puso en tela de juicio la teoría de la circulación, ya que la hidrocefalia
no puede ocurrir solo por vías obstruidas5.
Papel de los Gradientes Osmóticos y las Macromoléculas
La ósmosis es la única fuerza biológica que puede atraer agua hacia los ventrículos a pesar de la permeabilidad
del cerebro al agua. Los gradientes osmóticos son el resultado de moléculas osmóticamente activas presente en
los ventrículos. Se espera que las moléculas pequeñas que pueden entrar y salir fácilmente de los ventrículos (por
ejemplo, glucosa) provoquen un flujo de fluido transitorio. Por otro lado, se espera que las macromoléculas (ej.
proteínas) den como resultado una afluencia de líquidos a más largo plazo, lo que resulta en hidrocefalia. La
evidencia clínica respalda el papel osmótico de las macromoléculas. Por ejemplo, la hemorragia intraventricular
(HIV) y las infecciones en el cerebro son las dos causas más comunes de hidrocefalia6. Tanto la HIV7,8 como las
infecciones provocan un exceso de proteínas en los ventrículos, así como una respuesta inflamatoria9,10,11,12.
También se han detectado altos niveles de proteína por otras causas durante la hidrocefalia13,14. La importancia
del papel desempeñado por las proteínas se ve reforzada por la disminución de la hidrocefalia como resultado del
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drenaje del LCR al reducir los niveles de proteína15,16,17,18. Los datos experimentales que respaldan el papel de los
gradientes osmóticos y el tránsito macromolecular se revisarán a continuación y presentaremos nuestro concepto
subyacente a la patogénesis de la hidrocefalia.
Hemos demostrado que la hidrocefalia puede inducirse rápidamente en el cerebro de una rata normal infundiendo
continuamente dextrano hiperosmolar en los ventrículos15,19. Este aumento en el tamaño de los ventrículos es
proporcional a la carga osmótica infundida en los ventrículos. El aumento en el tamaño ventricular ocurre durante
los primeros treinta minutos y confirma el papel de la entrada de líquido osmótico19. Por lo tanto, aumentar la
carga osmótica en el LCR es suficiente para inducir hidrocefalia. En otras palabras, cuando el exceso de proteínas
debido a la HIV o a la infección aumenta la carga osmótica en el LCR, esto conduce al transporte de agua hacia
los ventrículos y al desarrollo de hidrocefalia. Es lógico que el aclaramiento macromolecular de los ventrículos
sea un mecanismo para restablecer la osmolaridad normal del LCR y, en consecuencia, el volumen ventricular.
Por lo tanto, es importante determinar los mecanismos involucrados en la eliminación de macromoléculas de los
ventrículos.
¿Cómo se Eliminan las Macromoléculas de los Ventrículos?
Hemos demostrado que las macromoléculas se eliminan de los ventrículos de varias maneras. Estas incluyen la
redistribución entre los compartimentos del LCR, la difusión a lo largo de los nervios craneales y espinales
incluidas las vías olfativas, a lo largo de las vías paravasculares, y el secuestro en las células del cerebro y la
médula espinal. La principal vía de eliminación parece ser la ruta paravascular. El dextrano se concentra
rápidamente dentro del espacio perivascular en todo el parénquima cerebral y es secuestrado inicialmente en las
células de la barrera hematoencefálica (BHE). El dextrano se somete a un transporte vesicular a través de la BHE
desde la microglia y las células endoteliales. Este transporte es rápido; los dextranos están en el suero y luego en
la orina dentro de una hora de la inyección en condiciones normales. Hay un retraso significativo en la eliminación
de las macromoléculas de los ventrículos (más de tres veces la vida media de la eliminación en controles normales)
en presencia de hidrocefalia con acumulación perivascular de las macromoléculas marcadas20. Los dextranos se
eliminan finalmente desde los capilares pequeños hacia el sistema venoso. La eliminación de macromoléculas de
los ventrículos hacia la sangre venosa a través de la vía transcelular parece ser un determinante crítico de la
hidrocefalia.
La Hidrocefalia como un Trastorno del Transporte Macromolecular que Altera los Gradientes Osmóticos
Nuestro concepto de gradientes osmóticos y transporte macromolecular anormal se resumen a continuación
(Figura 1). El cerebro es un órgano permeable y cuenta con un libre transporte de agua hacia y desde los
ventrículos a través del parénquima cerebral. La composición del LCR en los ventrículos está estrechamente
controlada en condiciones normales. En presencia de un exceso de moléculas osmóticamente activas existe un
flujo neto de líquido hacia los ventrículos que produce hidrocefalia. El grado de hidrocefalia depende de la carga
osmótica. La duración de la hidrocefalia depende de qué tan rápido el cerebro elimine las moléculas
osmóticamente activas. Es probable que las moléculas más pequeñas, como la glucosa y la urea, se eliminen más
rápido que las moléculas más grandes como las proteínas. El exceso de macromoléculas se distribuye fuera de los
ventrículos como se describió anteriormente, pero la eliminación del cerebro parece ser principalmente a lo largo
de las vías paravasculares y, en un grado limitado, de las vías olfativas. El retraso en el transporte macromolecular
provoca la acumulación de macromoléculas en las vías paravasculares y la hidrocefalia. Los mecanismos exactos
involucrados en esta vía de eliminación aún no están determinados; sin embargo, los transportadores de salida de
flujo probablemente juegan un papel. Los transportadores de salida de flujo son transportadores de proteínas que
existen en las membranas celulares. Las vénulas en el parénquima cerebral están abundantemente revestidas por
estos transportadores de flujo (más que las arteriolas) y parecen ser el sitio eventual de eliminación de
macromoléculas desde cerebro21.
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Rol de los Transportadores de Salida de Flujo y su Papel en la Anesthesia
Los transportadores de flujo de salida como la glicoproteína-P (Gp-P) eliminan una amplia variedad de
macromoléculas (conocidas como sustratos) del cerebro a la sangre22,23,24. La glicoproteína-P es el transportador
de flujo de salida más abundante en la BHE25. La inhibición26,27 de la Gp-P aumentará la cantidad de sustratos en
el cerebro. Por otro lado, se ha demostrado que la inducción28,29 de la Gp-P disminuye las cantidades de
macromoléculas que permanecen dentro del cerebro. Se encontró la ausencia de expresión de la glicoproteína-P
en la vía paravascular en un modelo animal de rata HTx (Hydrocephalus Texas) con hidrocefalia congénita en
comparación con animales normales30. Hemos demostrado que un modelo de rata knock-out para Gp-P con
hidrocefalia inducida por HIV presentan un aclaramiento reducido de macromoléculas, infusión intraventricular
y tamaños de ventrículo aumentados en comparación con los controles normales31. Por lo tanto, es razonable
esperar que la Gp-P pueda desempeñar un papel en el desarrollo de hidrocefalia.
La expresión de la glicoproteína-P es muy variable en humanos. Existen hasta 17 variantes entre diferentes
personas32,33. Una amplia gama de nutrientes y medicamentos son sustratos y moduladores (inhiben o inducen)
de la Gp-P19,24. Algunos de estos medicamentos incluyen agentes inhalados como el isoflurano34, la
dexmedetomidina35, el ondansetron36, el pentobarbitol34 y algunos antibióticos24 que se usan habitualmente en
anestesia. Además, los líquidos intravenosos que contienen dextrosa37, la insuficiencia renal38 y la cetoacidosis
diabética39 pueden causar cambios en el tamaño de los ventrículos durante la cirugía. Existen reportes que
describen la asociación de la cirugía y la anestesia con una mayor incidencia de hidrocefalia en pacientes mayores
de 65 años40. Está claro que hay factores del paciente (expresión de la Gp-P, edad, etc.), comorbilidades (diabetes,
insuficiencia renal, etc.) y la elección de medicamentos y fluidos durante la anestesia que pueden predisponer a
la exacerbación de la hidrocefalia.
Actualmente, el tratamiento estándar para la hidrocefalia es a través de la derivación del líquido cefalorraquídeo.
Esto generalmente se logra a través de un drenaje de ventriculostomía externa en el contexto agudo, o derivación
ventricular interna que comúnmente desvía el LCR de los ventrículos al peritoneo. A veces también se utilizan
otras ubicaciones distales como la pleura y la aurícula, aunque las mismas son poco frecuentes debido al riesgo
de complicación al desviar el LCR a estas áreas41. Una ventriculostomía endoscópica crea una abertura entre el
primer y el tercer ventrículo y es otra opción de tratamiento para algunos pacientes con hidrocefalia, aunque no
todos responden42. El tratamiento de la hidrocefalia es complejo y depende de la etiología exacta, la anatomía del
paciente y la respuesta a la derivación del LCR. La desviación a través de una derivación de LCR tiene una tasa
muy alta de falla, ya sea por infección, obstrucción o eliminación insuficiente de LCR43, haciendo urgente la
necesidad de otras posibles soluciones. Por esta razón, es importante explorar los factores que involucran el
transporte macromolecular para proporcionar un mejor tratamiento para la hidrocefalia.
En conclusión, proponemos que la hidrocefalia es una entidad dinámica relacionada con el exceso de carga
osmótica en los ventrículos, cuya duración depende del transporte de macromoléculas fuera del cerebro. Estas
dinámicas de desequilibrio osmótico pueden cambiar rápidamente y dependen de muchos factores involucrados,
especialmente durante la anestesia neuroquirúrgica.
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