Leucemia mieloide crónica - Francisco Cervantes Curso de Citología de Sangre Periférica - Aula Clínic
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Leucemia mieloide crónica
Francisco Cervantes
Curso de Citología de Sangre Periférica
Barcelona, Abril 2013
LMC: definición Neoplasia mieloproliferativa crónica clonal con origen en una stem cell pluripotencial común a las tres series hemopoyéticas, cuya alteración molecular (el reordenamiento del gen BCR-ABL) origina una proliferación caracterizada por una marcada leucocitosis granulocítica con hiperplasia granulocítica de la médula ósea.
LMC: aspectos clínicos
• Edad mediana al diagnóstico: 55 años
• Ligero predominio masculino
• Sintomatología inicial:
Síntomas constitucionales 20%
Molestias abdominales por esplenomegalia 20%
Síndrome anémico 10%
Otros (dolores óseos, gota, hemorragias) < 5%
Ausencia de síntomas 55%
• Exploración física:
Esplenomegalia 45%
Hepatomegalia 10%
LMC: datos de laboratorio (I)
• Sangre periférica:
Leucocitosis granulocítica
> 100 x 109/L 50%
< 50 x 109/L 30%
Basofilia y mielemia
Trombocitosis 45%
Anemia
Disgranulopoyesis (desgranulación, pseudo-Pelger)
Eritroblastos circulantes 20%
Disminución FAG 90%
• Bioquímica: aumento de LDH, ácido úrico y vitamina B12
LMC: citología de sangre periférica
Fosfatasa alcalina granulocítica (FAG)
LMC PV
LMC: médula ósea
Mielograma:
Aumento celularidad hemopoyética
Hiperplasia granulocítica
Hiperplasia megacariocítica
Células pseudo-Gaucher, histiocitos azul marino
Disminución hierro medular y sideroblastos: 80%
Biopsia medular:
Aumento de la celularidad y disminución de la grasa
Hiperplasia granulocítica
Hiperplasia megacariocítica
Fibrosis variable
LMC: citología de médula ósea (I)
LMC: citología de médula ósea (II)
LMC: biopsia de médula ósea
LMC: datos de laboratorio (III)
– Citogenética (MO):
Cromosoma Filadelfia (Ph) = t(9;22) 95%
– Análisis molecular (SP): Southern blot, PCR
Reordenamiento del gen BCR-ABL
Tránscrito b3a2 60%
b2a2 40%Cromosoma Filadelfia (Ph):
translocación t(9;22)(q34;q11)
9 9q+
22 Ph (22q-)
bcr bcr-abl
abl PROTEÍNA BCR-ABL
CON ACTIVIDAD
TIROSINOCINASA
AUMENTADA (p210)Reordenamiento BCR (Southern blot)
Tránscritos BCR/ABL (RT-PCR)
Efectos celulares BCR-ABL
BCR-ABL
DISMINUCIÓN INHIBICIÓN
PROLIFERACIÓN
ADHESIÓN APOPTOSIS
FENOTIPO
MALIGNOFASE CRÓNICA
45%
55%
F. ACELERACIÓN
CRISIS BLÁSTICALMC: formas especiales de presentación (I)
• LMC de inicio trombocitémico (5%)
- Leucocitosis moderada (~20 x 109/L)
- Mielemia y basofilia
- Trombocitosis > 1000 x 109/L
- Cromosoma Ph + y/o reordenamiento del gen BCR/ABL
• LMC Ph-negativa (5%):
• BCR/ABL+ (+ 2-3%) = Igual que LMC Ph+
• BCR/ABL-negativa (LMC atípica):
- Edad avanzada
- Anemia intensa
- Ausencia de basofilia
- Visceromegalias progresivas
- Menor frecuencia de evolución a crisis blástica
- Supervivencia mediana: 1,5-2 añosLMC: formas especiales de presentación (II)
• Crisis blástica inicial (5%)
- Blastos en SP/MO 20% y/o (blastos + promielocitos) 30% en SP
ó 50% en MO + perfil característico LMC
- Infiltración blástica extramedular
• Variante neutrofílica de la LMC (LMC: diagnóstico diferencial • Reacción leucemoide (infección, neoplasia) • Mielofibrosis primaria (forma hiperproliferativa) • Leucemia mielomonocítica crónica (variante mieloproliferativa) • Síndrome hipereosinofílico idiopático • Leucemia neutrofílica crónica
LMC: fase de aceleración
(1) Definición:
• Criterios diagnósticos:
- Blastosis SP ó MO 10 - 19%
- Basofilia 20%
- Leucocitosis progresiva refractaria al tto.
- Anemia y/o plaquetopenia no atribuibles al tto.
- Anomalías citogenéticas adicionales
• Datos clínicos:
- Pérdida de peso
- Fiebre y/o sudoración persistente
- Dolores óseos
- Esplenomegalia progresiva
(2) Pronóstico:
- Supervivencia actual: 2-4 añosLMC: crisis blástica (I)
(1) Definición:
• Blastos en SP/MO 20%
• Blastos + promielocitos 30% en SP ó 50% en MO
• Infiltración blástica extramedular
(2) Características clínicas:
• Síntomas constitucionales
• Dolores óseos
• Infecciones, hemorragias
• Esplenomegalia progresiva
(3) Laboratorio:
• Blastosis
• Citopenias (anemia, plaquetopenia)
• Otras alteraciones citogenéticas (60-80%): +8, iso(17q), +Ph, otras
• LDH LMC: crisis blástica (II)
Fenotipo:
• Mieloide (60%)
• Precedido por fase de aceleración en 50% enfermos
• No respuesta a QT tipo leucemia aguda
• Mediana supervivencia: 4 - 8 meses
• Linfoide (25%)
• Inicio brusco en la mayoría de casos
• Menor frecuencia de visceromegalias y basofilia
• Mayor infiltración MO
• Fenotipo B habitualmente
• Expresión frecuente de marcadores mieloides
• Respuesta a quimioterapia tipo LAL en 60% de casos
• Mediana supervivencia: 12 meses
• Megacarioblástico (10 - 15%)
• Eritroide (1%)LMC: crisis blástica mieloide
MPOLMC: crisis blástica linfoide
LMC: CB megacarioblástica
PPOLMC: CB eritroide
LMC-CB: alteraciones citogenéticas
adicionales
47, XX, t(9;22)(q34;q11),+8LMC: supervivencia según tratamiento Tratamiento Srv mediana* Sin tratamiento 2,5 Busulfán 4 Hidroxiurea 5 Interferón 6 Imatinib 85% a los 8 años * Años
Results of Allo-SCT in CML
2000–
2003
1991–
1999
1980–
1990
Gratwohl et al., Haematologica 2006;91:513–521Tratamiento de la LMC • Imatinib (Glivec) • Nuevos inhibidores de TC: Dasatinib y Nilotinib (si resistencia o intolerancia a imatinib) • Nilotinib y Dasatinib aprobados recientemente como tratamiento de 1ª línea • Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (si resistencia a inhibidores de TC) • Hidroxiurea: tratamiento paliativo • Interferón en embarazo)
Mechanism of Action of Imatinib
Bcr-Abl Bcr-Abl
Substrate Substrate
ATP
P
P
Imatinib
P
P
Y = Tyrosine
P = Phosphate
Goldman JM & Melo J, Lancet. 2000;355:1031-1032.Cumulative Best Response at 12 and
60 months on First-line Imatinib
96%
100 98%
85% 92%
90
87%
80
69%
70
% responding
60
50
40
30 CHR
20 MCyR
10 CCyR
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Months since randomization to Imatinib
Druker et al, N EJM 2006The BCR-ABL transcript levels mirror the
number of residual leukemic cells
(according to the International Scale)
Mean value at diagnosis
1012 100 %
Number of leukemic cells
1011 Complete Hematologic Response 10 %
BCR-ABL %
1010 1%
Complete Cytogenetic Response
109 0.1 %
108 Major Molecular Response 0.01 %
107 0.001 %
106 Undetectable transcripts
Adapted from G SaglioEFS According to Molecular Response
in IRIS Trial: 18-Month Landmark
Analysis
100 95% P = .01
90 86%
80
% Without Event
70
62%
60 58%
50
40 BCR-ABL % (IS)
30 ≤0.1% (n = 164)
0.1-1% (n = 47)
>0.1-1%
20 >1-10% (n = 25)
>1-10%
10 >10% (n = 13)
0
0 12 24 36 48 60 72 84
Months Since Start of Treatment
Hughes et al., ASH 2008IRIS 8-Year Update
Overall Survival (ITT) Imatinib Arm
100
90
80
% Alive
70
Estimated overall survival
60 at 8 years was 85%
(93%, considering only
% ,
50
CML related deaths)
e
vil 40
A 30
20
10 Survival: deaths associated with CML
Overall Survival
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Months Since Randomization
Deininger et al., ASH 2009 Poster presentationIRIS 8-Year Update
Annual Event Rates Imatinib Arm
8 7.5
Event
7 Loss of CHR,
Loss of MCyR,
AP/BC,
6
Death during treatment
With Event, %
5 4.8 AP/BC
4
3.3
3 2.8
2 1.8 1.7
1.5 1.4 1.3
0.9 0.8
1 0.5 0.4
0.3
0 0
0
1 2 3 4 5 6 7 8
Year
• Estimated EFS at 8 years = 81%
– 1 progression to AP/BC and 2 non-CML related deaths occurred in
year 8
• Estimated rate of freedom from progression to AP/BC at 8 years = 92%
Deininger et al., ASH 2009 Poster presentationENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in CML-CP
Nilotinib vs Imatinib Frontline: Progression
to AP/BC on Core Treatment*†
25 P = .0059 P = .0003
P = .0196 P = .0089
20
Number of Patients
17
15
12
10
5
5 3
2 2
0.7% 1.1% 4.2% 0.7% 1.8% 6.0%
0
Including Clonal Evolution
Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID Imatinib 400 mg QD
*ITT population
†Progression to AP/BC or death due to CML while on core treatment
Data cut-off: 20Aug2010Dasatinib vs. Imatinib Frontline: Transformation
to Advanced Phase CML (ITT)
6
100
Dasatinib 100 mg QD
Imatinib 400 mg QD
4 3,5
%
2,3
2
0
n/N 6/259 9/260
5 patients who achieved a CCyR transformed to AP/BP CML (2 dasatinib, 3 imatinib)
No patient who achieved a MMR transformed to AP/BP CML to date
Patients were followed for transformation for up to 60 days after the last dose of
study drug; clonal evolution without additional criteria for AP CML was NOT
counted as transformationTambién puede leer
