Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
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Fibrosis quística y sus manifestaciones
respiratorias
A. López Neyra*, A. Lamas Ferreiro**
*Médico Adjunto. Unidad de Fibrosis Quística. Sección de Neumología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. **Médico Adjunto. Unidad de
Fibrosis Quística. Neumología Pediátrica. Instituto Ramón y Cajal de Investigación
Sanitaria (IRYCIS). Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Resumen Abstract
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease caused
causada por mutaciones en el gen CFTR. La alteración by mutations in the CFTR gene. The alteration
de la proteína CFTR modifica el transporte iónico a of the CFTR protein modifies the ion transport at
nivel epitelial, dando lugar a secreciones espesas en epithelial level, giving rise to thick secretions in
los órganos donde se expresa: pulmón, tubo digestivo, the organs where it is expressed: lung, digestive
hígado o glándulas sudoríparas, entre otros. En la vía tract, liver or sweat glands, among others. In the
aérea, estas secreciones espesas condicionan la tríada airway, these thick secretions condition the triad of
de: obstrucción, infección e inflamación crónicas, obstruction, infection, and chronic inflammation,
responsable de la destrucción tisular, fallo respiratorio responsible for tissue destruction, respiratory
y, finalmente, muerte del paciente. La bacteria failure and, finally, the death of the patient.
más frecuente en la infección bronquial crónica es The most frequent bacteria in chronic bronchial
Pseudomonas aeruginosa. Además de la infección infection is Pseudomonas aeruginosa. In addition
crónica, pueden existir otras complicaciones pulmonares, to chronic infection, there may be other pulmonary
como: neumotórax, atelectasia, hemoptisis o aspergilosis complications such as pneumothorax, atelectasis,
broncopulmonar alérgica, entre otras. hemoptysis, or allergic bronchopulmonary
El tratamiento de la FQ persigue restaurar el aclaramiento aspergillosis, among others.
mucociliar, para lo que se emplea suero salino Treatment of CF aims to restore mucociliary
hipertónico, mucolíticos y fisioterapia respiratoria. Para clearance, using hypertonic saline, mucolytics and
controlar la infección bronquial crónica, es fundamental respiratory physiotherapy. The use of systemic and
el uso de antibióticos sistémicos e inhalados. Para tratar inhaled antibiotics is essential to control chronic
la inflamación, no se dispone de agentes eficaces en el bronchial infection. Currently, there are no effective
momento actual. En los últimos años, se han desarrollado agents available to treat inflammation. In recent
fármacos capaces de restaurar la función de CFTR years, drugs capable of restoring the function
(moduladores) que han revolucionado el tratamiento of CFTR (modulators) have been developed that
de esta enfermedad, abriendo una ventana de esperanza have revolutionized the treatment of this disease,
para estos pacientes. opening a window of hope for these patients.
Palabras clave: Fibrosis quística; CFTR; Infección; Complicaciones respiratorias; Pseudomonas aeruginosa.
Key words: Cystic fibrosis; CFTR; Infection; Respiratory complications; Pseudomonas aeruginosa.
Introducción
La fibrosis quística es una enfermedad
genética causada por mutaciones en el gen
CFTR. La alteración de la proteína CFTR
L a fibrosis quística (FQ) es una
enfermedad autosómica recesiva,
con una incidencia aproximada en
nuestro medio de 1 de cada 5.000 recién
nacidos vivos (datos no publicados) y una
(regulador de la conductancia trans-
membrana de la FQ, del inglés Cystic
Fibrosis Transmembrane conductance
Regulator), localizado en el brazo largo
del cromosoma 7, que codifica para una
modifica el aclaramiento mucociliar, dando prevalencia de portadores heterocigotos proteína del mismo nombre (CFTR)
lugar a la aparición de secreciones espesas aproximada en 1 de cada 40-50 perso- de 1.480 aminoácidos. Esta proteína se
en los órganos donde se expresa. nas en la raza caucásica(1,2). Está cau- comporta como un canal de cloro e, indi-
sada por mutaciones en el gen CFTR rectamente, controla los movimientos del
Pediatr Integral 2021; XXV (2): 91 – 100 PEDIATRÍA INTEGRAL 91
Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
Tabla I. Clases de mutaciones del gen CFTR*
Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V Clase VI Clase VII
Defecto Síntesis Maduración Apertura Conductancia Disminución Estabilidad Síntesis
en CFTR (Codon- (Trafficking) (Gating) (Conductance) cantidad (ARNm)
stop) (Splicing)
Ejemplos GLy542X Phe.508del Gly551Asp Arg117His A Ala455Glu c.120del23 dele2,3(21kb)
Trp1282X Asn1303Lys Ser549Arg rg334Trp 3272-26A→G rPhe.508del 1717-1G→A
Ala561Glu Gly1349Asp Ala455Glu 3849+10kgC→T
CFTR: regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística; ARNm: ácido ribonucleico mensajero.
*Adaptado de: De Boeck K (2016) (3).
sodio, bicarbonato y agua a través de la mayoría de la morbimortalidad por esta Diagnóstico de la fibrosis
membrana celular(2). Hasta el momento, enfermedad, el espectro de síntomas in- quística
se han identificado más de 2.000 muta- cluye: insuficiencia pancreática, enferme-
La mayoría de los diagnósticos actuales en
ciones diferentes agrupadas en 7 clases dad hepática y diabetes relacionada con la
fibrosis quística se realizan a través de los
funcionales(3) (Tabla I), aunque no se FQ, infertilidad masculina por agenesia
diferentes programas de cribado neonatal
conoce el significado patogénico de todas de los conductos deferentes, obstrucción
de cada Comunidad Autónoma. La concen-
ellas. Las clases I, II, III, VI y VII se intestinal distal, íleo meconial o episodios
tración de cloro en sudor continúa siendo
suelen asociar con fenotipos graves de la de deshidratación por la pérdida excesiva fundamental para el diagnóstico.
enfermedad; las mutaciones de clases IV de electrolitos por el sudor(1). El fenotipo
y V suelen tener cierta función residual final de cada paciente con FQ no solo Para realizar el diagnóstico de FQ
y condicionar una enfermedad menos está determinado por el defecto genético deben existir, en primer lugar, síntomas
grave, asociada habitualmente a suficien- de CFTR, sino que se ve influido por y/o signos compatibles con la enferme-
cia pancreática(4). Existe una herramienta otros factores, tanto ambientales como del dad (Tabla II), antecedentes familiares de
online (https://cftr2.org) en la que se propio enfermo. Estos factores explican FQ en hermanos o primos, o un resul-
pueden consultar las diferentes mutacio- que no exista siempre una buena corre- tado positivo en una prueba de cribado
nes y su significado patogénico. La muta- lación entre el genotipo y el fenotipo de neonatal. A continuación, debe demos-
ción Phe.508del (clase II, antiguamente los pacientes, sobre todo, en relación con trarse la disfunción de la proteína CFTR
denominada F508del) es la más frecuente la afectación respiratoria(1). mediante una prueba de laboratorio: con-
(>90% de los pacientes en todo el mundo El desarrollo de las unidades multi- centración de cloro en sudor superior a
presentan esta mutación en, al menos, 1 disciplinares y la mejora del tratamiento 60 mEq/L, detección de dos mutaciones
de los dos alelos). El resto de mutaciones nutricional, de la fisioterapia y del control reconocidas de FQ o demostración de
son muy poco frecuentes y solo 5 de ellas de la infección bronquial, han determi- alteraciones en la diferencia de potencial
tienen una prevalencia >1%(2). La preva- nado una disminución progresiva de la nasal transepitelial(7) (Algoritmo 1).
lencia de Phe.508del no es homogénea morbilidad de los pacientes con FQ en En la actualidad, existen programas de
y varía de unos países a otros. Según los las últimas décadas, así como un aumento cribado neonatal en todas las Comuni-
datos del registro europeo, en España, el de su esperanza de vida, que actualmente dades Autónomas, por lo que la mayoría
porcentaje de pacientes con, al menos, 1 se sitúa por encima de los 40 años(6). de los diagnósticos de FQ se realizan al
alelo Phe.508del es de alrededor del 75%.
Las siguientes mutaciones en función de
su prevalencia en España son Gly542X Tabla II. Signos y síntomas compatibles con fibrosis quística (FQ)*
(G542X) y Arg334Trp (R334W)(5).
Sistema Signos y síntomas
La fisiopatología de la FQ está con-
dicionada por el insuficiente o nulo Respiratorio Bronquiectasias, infección bronquial crónica, neumotórax,
funcionamiento de la proteína CFTR. hemoptisis, fallo respiratorio, rinosinusitis crónica y pólipos
La alteración del transporte de cloro nasales
determina una reabsorción elevada de
Gastrointestinal Íleo meconial, insuficiencia pancreática, pancreatitis de
sodio y agua, lo que da lugar a una
repetición, síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID),
secreción espesa, deshidratada y gruesa estreñimiento, prolapso rectal, invaginación intestinal, barro
en la superficie de las células epiteliales biliar/colelitiasis, cirrosis biliar y cáncer colorrectal
donde se expresa: pulmón, tubo diges-
tivo, hígado, glándulas sudoríparas, Reproductor Agenesia bilateral de conductos deferentes y oligomenorrea
conductos deferentes o senos parana-
sales, entre otros(1,2). Metabólico Diabetes relacionada con FQ y osteoporosis
Aunque las manifestaciones respirato- *Adaptado de: Bell SC (2020) (2).
rias de la FQ son las responsables de la
92 PEDIATRÍA INTEGRALFibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
nacer. El cribado neonatal es una herra- Tabla III. Signos y síntomas que sugieren una exacerbación respiratoria
mienta fundamental para el diagnóstico en la fibrosis quística*
temprano de la FQ, ofrece la oportunidad
de iniciar el tratamiento de forma muy Aumento de la tos Aumento de la frecuencia respiratoria
precoz e impacta de forma positiva en la Cambios de las características Cambios en la auscultación pulmonar
evolución y el pronóstico de la enferme- del esputo (volumen y purulencia)
dad(8). El cribado neonatal se basa en la
Aparición de hemoptisis o Sensibilidad o dolor a nivel de los senos
determinación de tripsinógeno inmuno- empeoramiento de hemoptisis previa paranasales, o cambios en su secreción
rreactivo en la sangre de talón y en la con-
firmación diagnóstica de FQ mediante la Aumento de la disnea o disminución Empeoramiento de la función
prueba del sudor con clorimetría. La in- de la tolerancia al ejercicio pulmonar ≥10%
troducción del análisis genético de CFTR Disminución del apetito o pérdida Fiebre y/o leucocitosis o elevación
mejora la sensibilidad y la especificidad de de peso de reactantes de fase aguda
los programas de cribado, aunque aumen-
ta la detección de portadores(4). Malestar, fatiga o letargia Infiltrados radiológicos nuevos
*Adaptado de: Bell SC (2020) (2).
Fisiopatología de la
enfermedad pulmonar aéreo y la aparición de bronquiectasias, suele ser intermitente, asociada o desen-
La alteración del aclaramiento mucociliar entre otras complicaciones, y finalmente, cadenada por infecciones respiratorias, y
por el déficit o mal funcionamiento de la insuficiencia respiratoria crónica y el con buena respuesta a los tratamientos
CFTR, da lugar a secreciones espesas en fallecimiento del paciente. La disfunción antibióticos orales. En el adolescente y
el pulmón que favorecen la obstrucción, de CFTR está relacionada no solo con adulto, la tos húmeda suele ser constante
infección e inflamación, así como la des- la deshidratación de las secreciones, sino a lo largo del día y tiende a persistir, a
trucción tisular, el fallo respiratorio y la que también altera el pH de las mismas, pesar del tratamiento antibiótico. La tos
muerte en estos pacientes. lo que dificulta la inmunidad innata y se acompaña de expectoración, habitual-
tiene un papel directo en la instauración mente espesa y de color variable, con un
La enfermedad pulmonar en la FQ y el mantenimiento de la inflamación tono más amarillo-verdoso en situacio-
afecta inicialmente a las vías aéreas; los crónica(1,2). La inflamación en la FQ nes de infección bronquial crónica. La
alveolos y el intersticio se ven afecta- está dirigida fundamentalmente por los expectoración se hace más abundante
dos en las etapas más avanzadas de la neutrófilos (aunque cada vez se conoce la y persistente a medida que avanza la
enfermedad. implicación de otros tipos celulares, como enfermedad. La disnea y la intolerancia
El aclaramiento mucociliar (AMC) los macrófagos o las células epiteliales) y al ejercicio se asocian con la afectación
normal requiere de la acción coordi- se caracteriza por el desequilibrio entre pulmonar grave, y suelen aparecer en
nada de los cilios de las células epite- factores proinflamatorios, como el fac- fases avanzadas de la enfermedad.
liales bronquiales, que desplazan pro- tor de necrosis tumoral alfa (TNF‑α), las Además de los síntomas respiratorios
ximalmente la capa de moco que los interleucinas (IL) IL-8, IL-1β o IL-17, descritos, los pacientes con FQ presen-
recubre. Esta capa está formada por el y factores antiinflamatorios como IL-10, tan empeoramientos más o menos brus-
moco, propiamente dicho, que descansa lipoxinas o resolvinas(9). cos de su situación respiratoria, llama-
sobre una capa acuosa o líquido perici- dos exacerbaciones pulmonares (EP).
liar, en la que se mueven los cilios. La Manifestaciones respiratorias Aunque no existe una definición con-
disfunción de CFTR y la alteración del sensuada de EP, los síntomas que deben
transporte iónico normal producen una de la fibrosis quística hacer sospechar la existencia de una se
disminución de la excreción de cloro La tos húmeda crónica es el síntoma más resumen en la Tabla III. El número y la
y un aumento de la absorción de sodio frecuente y característico de la fibrosis intensidad de las EP influyen de manera
y agua, que en última instancia provocan: quística. importante en el pronóstico de la enfer-
deshidratación del líquido periciliar, dis- medad(1,10), por lo que los tratamientos
minución de su altura y dificultad para La afectación pulmonar es, sin duda, que retrasen o disminuyan las EP son
el movimiento de los cilios. Este pro- la más importante de la FQ , ya que fundamentales para el manejo de la FQ.
ceso impide un AMC y condiciona la condiciona la morbilidad y mortalidad
obstrucción de la luz bronquial, lo que por esta enfermedad. Aunque puede La infección bronquial
favorece la infección bacteriana cró- iniciarse en el primer año de vida, es
nica y la instauración de una respuesta a partir de la adolescencia cuando pro- crónica
inflamatoria exagerada y mal regulada, gresa de manera más evidente(10).
Las condiciones de la vía aérea en los
que también tiende a cronificarse. Este El síntoma respiratorio más frecuente
pacientes con fibrosis quística favorecen la
círculo de obstrucción-infección-infla- en los pacientes con FQ es la tos, que
infección bronquial crónica por bacterias,
mación pulmonar crónico provoca la característicamente es húmeda, asociada como Staphylococcus aureus o Pseudo-
progresiva destrucción del tejido pul- a secreciones respiratorias y de predo- monas aeruginosa.
monar, la obstrucción crónica del flujo minio matutino. En la infancia, la tos
PEDIATRÍA INTEGRAL 93Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
La alteración del AMC favorece la aguda (bronquitis por Aspergillus) y, cambios. Aunque hace años se realizaba
infección bronquial crónica por dis- con más frecuencia, con el desarrollo de de forma sistemática cada 1-2 años, su
tintas bacterias. El círculo de obstruc- aspergilosis broncopulmonar alérgica uso para el seguimiento de la enferme-
ción-infección-inflamación genera un (ABPA) secundaria, como reacción a la dad pulmonar cada vez es menos fre-
ambiente con baja tensión de oxígeno y presencia de Aspergillus fumigatus en cuente. La radiografía de tórax sigue
un pH ácido que: favorece el crecimiento la vía aérea(14). siendo muy útil para el diagnóstico
bacteriano, dificulta la acción del sistema de las complicaciones agudas, como la
inmune y condiciona la aparición de la Exploración física y pruebas atelectasia o el neumotórax. La tomo-
infección bronquial crónica(11). En gene- complementarias grafía computarizada (TC) de tórax es
ral, las especies aisladas en las muestras mucho más sensible que la radiografía
de pacientes con FQ, con el tiempo, La espirometría y el cultivo de secrecio- para detectar las alteraciones pulmona-
presentan mayores resistencias que las nes respiratorias son fundamentales en res y puede visualizarlas de forma más
aisladas en otras patologías. el seguimiento del paciente con fibrosis precoz. Los cortes en espiración per-
La cronología bacteriana de la infec- quística. miten el diagnóstico de atrapamiento
ción bronquial crónica en la FQ está aéreo en edades muy tempranas. Tiene
bastante bien definida y sigue un patrón Exploración física el inconveniente de que es una prueba
similar en la mayoría de los pacientes(12). La exploración física suele ser normal menos accesible y con una mayor dosis
En los primeros años, predominan las en los primeros años de la enfermedad. de radiación, aunque los protocolos de
infecciones por Staphylococcus aureus A partir de la adolescencia o cuando el baja intensidad con pocos cortes pueden
(S. aureus) y Haemophilus influenzae, paciente presenta tos y expectoración disminuirla de forma significativa(16).
aunque pueden encontrarse otras bac- crónicas, pueden encontrarse crepitan-
terias, como Moraxella catarrhalis o tes y/o sibilancias en la auscultación. La Microbiología
Streptococcus pneumoniae. A partir de insuficiencia respiratoria crónica puede Los cultivos de esputo o de aspirado
la adolescencia, aparecen las bacterias manifestarse por la aparición de alteracio- nasofaríngeo profundo en los pacientes
típicas de la FQ, entre las cuales, la más nes en la configuración del tórax, como el más pequeños, deben realizarse de forma
característica es Pseudomonas aeru- aumento de su diámetro anteroposterior periódica, al menos, 4 veces al año(7). Son
ginosa (P. aeruginosa)(10). La historia secundario a la hiperinsuflación pulmonar de utilidad para la detección precoz de
natural de la infección por P. aeruginosa o la aparición de escoliosis, cuya prevalen- bacterias que requieren un tratamiento
comienza con una primoinfección, que cia es mayor que en la población general. específico, aun en ausencia de síntomas,
habitualmente ocurre durante la infan- En los pacientes con FQ pueden aparecer así como para guiar los tratamientos
cia y cuya erradicación suele tener éxito. acropaquias a lo largo de la evolución. antibióticos en caso de EP. Las mues-
Con el tiempo, P. aeruginosa desarrolla Existen diferentes pruebas diagnós- tras respiratorias de FQ se procesan de
mecanismos de adaptación y resisten- ticas que deben realizarse tanto en el forma especial y, por tanto, es importante
cia, los cultivos positivos se hacen más diagnóstico como en el seguimiento de enviarlas a laboratorios con experiencia
frecuentes y, finalmente, se establece la las complicaciones respiratorias. en FQ y con protocolos específicos(7).
infección bronquial crónica, definida por
la presencia de P. aeruginosa en más de Función pulmonar
Tratamiento de la
la mitad de cultivos recogidos a lo largo Los cambios en la espirometría for-
de un año(13). Otras bacterias típicas zada, sobre todo, del volumen espiratorio enfermedad respiratoria
de la FQ y que rara vez se encuentran forzado en el primer segundo (FEV1) La hidratación de las secreciones respira-
en otras patologías respiratorias, son: permiten valorar cambios agudos, hacer torias, la fisioterapia y el tratamiento anti-
Achromobacter xylosoxidans, Steno- seguimiento a largo plazo y valorar la biótico son los pilares fundamentales del
trophomonas maltophilia o el com- respuesta a los distintos tratamientos tratamiento de la enfermedad respiratoria
plejo Burkholderia cepacia(12). Todas utilizados. Aunque, en los primeros años, en la fibrosis quística.
ellas son bacterias multirresistentes con la espirometría suele ser normal, con el
escasas opciones terapéuticas, sobre todo, tiempo se establece un patrón obstruc- El objetivo fundamental del trata-
por vía oral. La infección por S. aureus tivo progresivo que se relaciona bien con miento de la enfermedad respiratoria en
resistente a la meticilina no es frecuente el número de las EP y con la mortali- la FQ , es retrasar la progresión de la
en nuestro medio, pero se ha descrito dad. El índice de aclaramiento pulmonar enfermedad y evitar o disminuir las EP.
hasta en el 5% de los pacientes del regis- (LCI, del inglés lung clearance index), Para ello, se intenta mejorar el AMC
tro europeo(5). Las micobacterias, sobre calculado a través del lavado alveolar de y evitar o controlar la infección bron-
todo, Mycobacterium abscessus, son múltiples respiraciones, es una prueba quial. Los tratamientos habituales de un
infecciones de difícil tratamiento con más sensible que la espirometría en lac- paciente con FQ incluyen, entre otros,
importantes implicaciones pronósticas tantes y prescolares(15). los que se exponen a continuación.
para el paciente. La infección por hon-
gos es frecuente, aunque su significación Radiología Fisioterapia respiratoria
patológica no está del todo aclarada. La La radiografía de tórax es una Es un pilar fundamental del trata-
presencia de Aspergillus fumigatus en prueba de imagen sencilla y accesible, miento de la FQ (2,7). Existen diferentes
el esputo se ha asociado con infección pero poco sensible a la hora de valorar técnicas, aunque ninguna ha demos-
94 PEDIATRÍA INTEGRALFibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
trado ser mejor que las otras. La elección rometría sugieren un beneficio clínico. luarse cuando el FEV1 del paciente cae
dependerá, por tanto, de la edad y las También se emplean antes de las nebu- por debajo del 50% (7). Si el paciente
preferencias del paciente, así como de lizaciones para mejorar su tolerancia(7). tiene hipoxia o disnea diurna, se debe
la experiencia del equipo rehabilitador. indicar oxigenoterapia continua (o el
En general, se aconseja realizar la fisio- Antiinflamatorios mayor número de horas que tolere).
terapia dos veces al día, aunque se puede El ibuprofeno a altas dosis ha demos- La ventilación mecánica no invasiva
incrementar la frecuencia en las EP o en trado beneficio clínico a largo plazo, ha demostrado su eficacia en pacientes
situaciones de deterioro clínico(7). pero con efectos secundarios importan- del injerto con insuficiencia respiratoria
tes y con necesidad de una monitoriza- crónica y puede ser necesaria durante las
Suero salino hipertónico al 7% ción estrecha, por lo que no se usa de EP en algunos pacientes(10).
inhalado forma habitual. Los corticoides sistémi-
Mejora el AMC, hidratando las cos no producen beneficios a largo plazo Trasplante pulmonar
secreciones respiratorias y facilitando su y tienen muchos efectos secundarios, por Es la única opción terapéutica
drenaje, por lo que disminuye las EP(3). lo que no se aconseja su uso(3). Los cor- cuando la función pulmonar está muy
Se utiliza antes de la fisioterapia respi- ticoides inhalados no han demostrado afectada y la calidad de vida muy dete-
ratoria(7). Su uso se inicia lo antes posi- beneficios a largo plazo, por lo que están riorada; aunque es un tratamiento no
ble, tras el diagnóstico de FQ. Se debe sólo indicados en pacientes que tienen exento de complicaciones y con una
administrar previamente un broncodi- asma asociada a FQ (7). La azitromicina supervivencia del injerto en torno al
latador y tener precaución en pacientes administrada de forma crónica (10 mg/ 60% a los 5 años(10). Se indica en pacien-
con hiperreactividad bronquial. kg, en pacientes con peso 40 kg), tres días sintomática, con una esperanza de vida
DNasa recombinante inhalada por semana, tienen un efecto inmuno- teórica inferior a 2 años y en ausencia
Fue el primer fármaco específica- modulador y disminuyen las EP, sobre de contraindicaciones.
mente autorizado para el tratamiento todo en pacientes con infección bron-
de la FQ. Actúa degradando el ADN quial crónica por P. aeruginosa (7,11). Tratamiento con moduladores
de neutrófilos y bacterias presente en de CFTR
las secreciones respiratorias, disminu- Oxigenoterapia y apoyo ventilatorio El descubrimiento de la familia
yendo su viscosidad y favoreciendo su La oxigenoterapia nocturna está de los moduladores, potenciadores y
aclaramiento(10). indicada cuando se demuestre una correctores de CFTR, ha supuesto un
hipoxia nocturna, lo que debería eva- cambio muy significativo en el trata-
Antibióticos inhalados
La administración de antibióticos
por vía inhalada permite alcanzar con- de cantidad y/o función de la
Mutación del Moduladores
centraciones elevadas a nivel bronquial, gen CFTR proteína CFTR de CFTR
minimizando la absorción sistémica y,
por tanto, los efectos secundarios(11).
Existen formulaciones específicas para
Alteración transporte iónico
nebulización de tobramicina, colistime-
tato sódico y aztreonam lisina, así como
presentaciones de tobramicina y colisti-
metato de sodio en polvo seco. Entre los Pérdida de equilibrio de
antibióticos nebulizados en desarrollo, líquidos y electrólitos
se encuentran: amikacina, vancomicina
y levofloxacino. También pueden utili-
zarse, por vía inhalada, formulaciones Deshidratación SLE y
intravenosas de antibiótico, asegurando alteración del AMC
previamente que el paciente lo tolera
adecuadamente. Los antibióticos nebu- Hidratación vía aérea
lizados se utilizan para el control de la Mucolíticos Enzimas
Fisioterapia Enfermedad Enfermedad
infección bronquial crónica(7) y en regí- pulmonar digestiva
pancreáticas
Broncodilatadores Soporte nutricional
menes erradicadores de infecciones por Antibióticos
P. aeruginosa, el complejo Burkholderia Antiinflamatorios
cepacia o micobacterias no tuberculosas.
Broncodilatadores Figura 1. Esquema de la cascada fisiopatológica de la fibrosis quística. Los tratamientos
Los pacientes con FQ tienen más habituales se dirigen a las complicaciones de la enfermedad, al final de la cascada fisiopa-
tológica. Los nuevos tratamientos moduladores de CFTR (potenciadores y correctores) actúan
hiperreactividad bronquial que la pobla- al inicio de la cascada fisiopatológica y, potencialmente, podrían evitar o disminuir las con-
ción general, por lo que podría estar secuencias típicas de la enfermedad. CFTR: regulador de la conductancia transmembrana
justificado su uso si la clínica o la espi- de la fibrosis quística; SLE: superficie líquida del epitelio y AMC: aclaramiento mucociliar.
PEDIATRÍA INTEGRAL 95Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
miento de los pacientes con FQ , ya que, tor-ivacaftor (Symkevi®) para pacientes el tratamiento de otras clases de muta-
por primera vez, se dispone de fárma- mayores de 12 años homocigotos para la ciones, el tratamiento con la tecnología
cos que modifican la fisiopatología de la mutación Phe.508del o la combinación de ARNm o la tecnología de edición
enfermedad. El uso de estos fármacos, de Phe.508del con alguna mutación con genética CRISPR, que tiene el potencial
de una manera precoz, tendría el poten- función residual. de corregir el defecto genético y dar una
cial de corregir la función de CFTR y La siguiente combinación, recien- solución definitiva a la enfermedad(19).
evitar toda la cascada fisiopatológica temente aprobada por la FDA (Food
de esta enfermedad (Fig.1). El primer and Drug Administration), la EMA Tratamiento de la
fármaco desarrollado fue ivacaftor (Agencia Europea del Medicamento),
(Kalydeco®), un potenciador capaz de y la AEMPS (Agencia Española del exacerbación pulmonar
aumentar la probabilidad de apertura Medicamento y Productos Sanitarios) El uso de antibióticos es fundamental en
del canal CFTR, que en pacientes con para pacientes > de 12 años, incluye el tratamiento de las exacerbaciones res-
mutaciones de clase III ha demostrado la combinación ivacaftor-tezacaftor y piratorias en la fibrosis quística.
mejorar la función pulmonar, el estado un tercer corrector (elexacaftor), cuya
nutricional y disminuir las EP (17). efectividad ha sido demostrada en Las EP requieren tratamiento anti-
Actualmente, está indicado en pacien- pacientes FQ con una sola mutación biótico a dosis elevadas y durante más
tes con mutaciones de clase III, que en Phe.508del(18). Los resultados clínicos tiempo que en la población general
España suponenFibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
Complicaciones respiratorias o suero salino hipertónico. En casos lona (10-30 mg/kg/día), durante 3 días,
de la fibrosis quística refractarios muy sintomáticos, puede repetidos a intervalos de 4 semanas.
plantearse la lobectomía quirúrgica. Los antifúngicos (itraconazol 2,5 mg/
Las complicaciones no infecciosas de la kg/12 horas, máximo 200 mg/dosis), se
fibrosis quística influyen negativamente Hemoptisis emplean para reducir la carga de Asper-
en su pronóstico, por lo que deben diag- La hemoptisis afecta generalmente gillus en el árbol bronquial. También,
nosticarse y tratarse de manera adecuada. a pacientes con enfermedad pulmonar puede emplearse voriconazol. Otras
moderada o grave. Se produce por san- opciones terapéuticas, fuera de indica-
Las complicaciones más frecuentes grado de arterias bronquiales aberran- ción, son la anfotericina B nebulizada
son: neumotórax, atelectasia, hemopti- tes, que aparecen en el contexto de una o el omalizumab(7,10).
sis, hipertensión pulmonar y desarrollo enfermedad pulmonar progresiva, que
de insuficiencia respiratoria crónica. destruye y altera la arquitectura normal Fallo respiratorio crónico
del pulmón y la vía aérea. La hepatopatía hipoxémico asociado o no
Neumotórax y el déficit de vitamina K favorecen su a hipercapnia
Ocurre en menos del 5% de los aparición. La hemoptisis leve (240 ción de la ventilación-perfusión condu-
cultad respiratoria y/o dolor torácico mL) puede acompañarse de obstrucción cen al fallo respiratorio crónico hipoxé-
pleurítico punzante de aparición brusca, de la vía aérea, insuficiencia respiratoria mico, asociado o no a hipercapnia. Se
irradiado hacia el hombro ipsilateral, e inestabilidad hemodinámica signifi- debe emplear oxígeno suplementario
con signos de dificultad respiratoria cativa. El diagnóstico de la hemoptisis cuando la saturación transcutánea de O2
en los de gran tamaño. La radiografía es clínico y no necesita de pruebas com- es menor del 88% durante el ejercicio.
de tórax en bipedestación y espiración, plementarias. En hemoptisis masivas, es La cefalea matutina, la disnea o la mala
suele demostrar una línea de la pleura necesario realizar una angio-TC para calidad del sueño pueden ser síntomas
visceral y la ausencia de vasos pulmo- detectar el origen del sangrado. El trata- de hipercapnia, que debe ser estudiada
nares en la zona afectada, con despla- miento antibiótico de la EP suele dete- con gasometría para valorar la necesidad
zamiento contralateral de la tráquea y ner la hemoptisis, incluso cuando esta es de ventilación mecánica no invasiva.
del mediastino, y atelectasia del pulmón significativa. En casos graves, conviene
afectado en los casos más graves. El tra- suspender el tratamiento inhalado y la Hipertensión pulmonar
tamiento es la oxigenoterapia y analgesia fisioterapia durante 2-3 días, para evitar Aparece en pacientes con enferme-
en los casos leves, y la colocación de un el resangrado. En casos refractarios, está dad pulmonar grave, por fibrosis de la
tubo de drenaje pleural en los graves. indicada la embolización de la arteria íntima y vascularización de las arte-
La pleurodesis puede evitar recurren- bronquial sangrante(7,10,20). riolas pulmonares. Se asocia a mayor
cias, pero puede complicar un futuro riesgo de mortalidad y sus síntomas,
trasplante pulmonar(20). Aspergilosis broncopulmonar muchas veces, se superponen a los de
alérgica (ABPA) la propia enfermedad pulmonar. Por
Atelectasia La ABPA se produce como resultado este motivo, debe buscarse activamente,
Es el colapso o pérdida de volu- de una compleja reacción de hipersen- mediante ecocardiografía transtorácica
men pulmonar, habitualmente de un sibilidad, tanto tipo I como III, en o, en caso necesario, un cateterismo con
segmento o lóbulo completo, que se respuesta a la presencia en la vía aérea medición directa de las presiones pul-
produce por una obstrucción de la luz de Aspergillus fumigatus. Provoca monares. El tratamiento es el oxígeno
bronquial. Con frecuencia, es asintomá- síntomas similares a una EP, pero sin suplementario, aunque hay casos descri-
tica y se descubre incidentalmente en respuesta al tratamiento antibiótico tos de buena evolución con inhibidores
una prueba de imagen indicada por otro habitual. Otras veces, su curso es más de la fosfodiesterasa y prostaciclinas
motivo. La exploración física puede ser, insidioso, con un deterioro subagudo y inhaladas(10,20).
por tanto, completamente normal. En con mala respuesta al tratamiento. Es
otras ocasiones, se manifiesta como una característica la emisión de esputos de Función del pediatra
EP. La radiografía de tórax es diagnós- color marronáceo, acompañados o no
tica, en la mayoría de los casos. La TC de hemoptisis. Su diagnóstico es com- de Atención Primaria
de tórax es más sensible para detectar plicado y precisa cumplir una serie de La función del pediatra de Atención
atelectasias pequeñas, en ocasiones, de criterios, entre ellos, la elevación de la Primaria en la FQ es limitada, ya que
dudosa repercusión clínica(2). El tra- IgE por encima de 1.000 kU/L(14). los pacientes suelen ser vistos en Uni-
tamiento incluye: uso de antibióticos Para el tratamiento, se utilizan cor- dades Multidisciplinares que se ocupan
intravenosos, broncodilatadores, muco- ticoides sistémicos (prednisona a 0,5-2 de casi todos los aspectos relacionados
líticos (DNasa) y fisioterapia respirato- mg/kg/día), durante 1-2 semanas, con con su salud. En el paciente no diag-
ria intensa. Puede ser necesario realizar reducción lenta posterior hasta suspen- nosticado, el pediatra debe mantener un
una fibrobroncoscopia con aspiración de derla en 2-3 meses. Como alternativa, se alto índice de sospecha ante síntomas
secreciones e instilación local de DNasa, han empleado pulsos de metilpredniso- de: tos húmeda crónica, malabsorción,
PEDIATRÍA INTEGRAL 97Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
fallo de medro y episodios de deshidra- Int J Neonatal Screen. 2020; 6: 54. doi: 19. Pranke I, Golec A, Hinzpeter A, Edelman
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Primaria debe ser quien realice la pri- 11. Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, Goss CH,
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contacte con la Unidad de Referencia
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Fibrosis and Its Implications for Screening. doi: 10.1056/NEJMoa1807120. quística, incluyendo sus complicaciones.
Los Cuestionarios de Acreditación de los temas de FC
se pueden realizar en “on line” a través de la web:
www.sepeap.org y www.pediatriaintegral.es.
Para conseguir la acreditación de formación
continuada del sistema de acreditación de los profesionales sanitarios de carácter único para todo el sistema
nacional de salud, deberá contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se podrán realizar los cuestionarios de
acreditación de los diferentes números de la revista durante el periodo señalado en el cuestionario “on-line”.
98 PEDIATRÍA INTEGRALFibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
Caso clínico
Anamnesis Exploración física
Varón de 9 años de edad, con diagnóstico de fibrosis Peso: 24,8 kg (p20). Talla: 122 cm (p4). Temperatura:
quística (FQ) por retraso ponderal y cuadro de deshidratación 36,4ºC. SatO2: 97%.
hiponatrémica e hipoclorémica a los 9 meses de vida. Acude Buen estado general. Sin lesiones cutáneas. Sin signos
a consulta por clínica de tos con expectoración escasa, de de dificultad respiratoria. Auscultación cardiaca: rítmica sin
unas 3 semanas de evolución, y aparición de disnea con soplos. Auscultación pulmonar: buena ventilación bilateral,
los esfuerzos moderados. No ha tenido fiebre ni pérdida de con crepitantes dispersos. Abdomen blando, no doloroso.
apetito. No se describen cambios significativos en el esputo. ORL: normal. Neurológico normal.
Antecedentes personales Exámenes complementarios
Embarazo y parto normales. Escasa ganancia ponderal Espirometría basal y tras broncodilatador: FEV1 2,02 L
y deposiciones pastosas, frecuentes y abundantes, hasta el (z-score -3,08, 62%); FVC: 2,77 (z-score -2,26, 74%); FEV1/
diagnóstico de FQ a los 9 meses de vida. Cribado neonatal FVC 73%. FEV1 post-broncodilatador 2,06 (+2%) (Fig. 2).
no instaurado en su Comunidad Autónoma en el momento Se recoge esputo para cultivo microbiológico con estudio
del nacimiento. Genotipo Gly542X (G542X) / Asn1303Lys de sensibilidad in vitro.
(N1303K). Cloro en sudor 99 y 107 mEq/L. Insuficiencia
pancreática. Infección bronquial crónica por Staphylo- Evolución
coccus aureus sensible a la meticilina e intermitente por Se diagnostica de exacerbación pulmonar leve y se inicia
Pseudomonas aeruginosa (último cultivo positivo hace 9 tratamiento con ciprofloxacino oral. Acude a las 2 semanas
meses). Afectación pulmonar leve con FEV1 del 85% sobre sin mejoría clínica ni espirométrica, por lo que se decide
el predicho. realizar radiografía de tórax (Fig. 3) e ingreso hospitalario
Tratamiento habitual: enzimas pancreáticas en las comi- para tratamiento antibiótico intravenoso.
das, suplementos vitamínicos. Nebulizaciones con suero Resultado del cultivo: Staphylococcus aureus sensible a
salino hipertónico 7% cada 12 horas y fisioterapia respira- la meticilina. Aspergillus fumigatus.
toria 2 veces al día. Último antibiótico inhalado (tobramicina) Análisis de sangre: hemograma y bioquímica normales
finalizado hace 3 meses. con PCR: 5 mg/L. IgE total: 27 kU/L.
Figura 2. Figura 3.
PEDIATRÍA INTEGRAL 99Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
Algoritmo. Diagnóstico de fibrosis quística
Cribado neonatal positivo
Signos/síntomas compatibles
Antecedentes familiares
TEST DEL SUDOR
>60 mEq/L 30-59 mEq/L ≤29 mEq/L
ANÁLISIS GENÉTICO CFTR
2 mutaciones No concluyentea Ninguna mutación
DPN / OTRASb
Disfunción CFTR No concluyente Función CFTR normal
Diagnóstico de fibrosis Fibrosis quística poco
Diagnóstico no resuelto
quísticac probable
CFTR: regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística; DPN: diferencia de potencial nasal.
aDiagnóstico genético no concluyente por presentar 1 o 2 mutaciones de significado clínico incierto.
bExisten otros métodos para valorar la función de CFTR, como la medida de la corriente intestinal.
cSe aconseja realizar estudio genético a todos los pacientes diagnosticados de fibrosis quística.
Adaptado de: Turcios NL (2020)(10).
100 PEDIATRÍA INTEGRALA continuación, se expone el cuestionario de acreditación con las preguntas de este tema de Pediatría Integral, que
deberá contestar “on line” a través de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditación de formación continuada del sistema de acreditación de los profesionales sanitarios
de carácter único para todo el sistema nacional de salud, deberá contestar correctamente al 85% de las preguntas.
Se podrán realizar los cuestionarios de acreditación de los diferentes números de la revista durante el periodo señalado
en el cuestionario “on-line”.
Fibrosis quística y ritaria, la alteración de CFTR b. La tos suele acompañarse de
produce pocos síntomas. expectoración, habitualmente
sus manifestaciones espesa y de color variable.
d. El fenot ip o f i na l de c ad a
respiratorias paciente con fibrosis quística c. En la infancia, la tos suele ser
está determinado únicamente intermitente, asociada o desen-
25. En relación con la fibrosis quística
por el defecto genético de cadenada por infecciones respi-
(FQ ), señale la respuesta INCO-
CFTR, sin inf luencia de fac- ratorias.
RRECTA:
tores ambientales o del propio d. La disnea y la intolerancia al
a. Es una enfermedad autosómica enfermo. ejercicio suelen aparecer en fases
recesiva.
e. La correlación genotipo-feno- más avanzadas de la enferme-
b. Su frecuencia en nuestro medio tipo en la FQ es bastante pre- dad.
es de aproximadamente 1 de decible, sobre todo, en relación
cada 5.000 recién nacidos vivos. e. Las exacerbaciones pulmonares
con la afectación pulmonar. tienen un impacto importante
c. Se produce por mutaciones en sobre la evolución de la enferme-
el gen CFTR (Cystic Fibrosis 27. En relación con el diagnóstico de dad, por lo que se han definido
Transmembrane conductance la FQ , señale la respuesta CO- unos criterios claros y uniformes
Regulator), situado en el brazo RRECTA: para su correcta identificación.
largo del cromosoma 7.
a. El diagnóstico por cribado neo-
d. La mutación Phe.508del (tam- natal, aunque deseable, no está 29. Sobre el tratamiento de la FQ , se-
bién denominada F508del) es la extendido en España. ñale la respuesta INCORRECTA:
más frecuente, salvo en la cuenca
b. El cribado neonatal se basa en la a. La fisioterapia respiratoria es
mediterránea, que es Gly542X
(G542X). determinación de pepsina en la uno de los pilares básicos del
sangre de talón. tratamiento.
e. Algunas mutaciones (como las
englobadas en las clases fun- c. Para el diagnóstico de FQ es b. El suero salino hipertónico
cionales IV y V) se asocian con necesario demostrar una alte- mejora el aclaramiento mucoci-
fenotipos más suaves de la enfer- ración de la función de CFTR liar, hidratando las secreciones
medad. mediante una prueba de labora- respiratorias y facilitando su
torio. drenaje.
26. En relación con la fisiopatología d. El test del sudor es una téc- c. El uso de antibióticos por vía
de la FQ , señale la respuesta CO- nica obsoleta que ha sido supe- inhalada permite alcanzar con-
RRECTA: rada por el análisis genético de centraciones elevadas a nivel
a. La alteración de CFTR condi- CFTR, por lo que está en des- bronquial, minimizando la
ciona un defecto en el transporte uso. absorción sistémica y, por tanto,
de iones, sobre todo, del calcio. e. Para diagnosticar FQ en fami- los efectos secundarios.
b. La alteración del transporte de liares de enfermos, es impres- d. Existen varias estrategias far-
iones determina una reabsor- cindible que tengan síntomas macológicas para el control de
ción elevada de sodio y agua, compatibles con la enfermedad. la inflamación pulmonar, todas
lo que da lugar a una secreción ellas con excelentes resultados
espesa, deshidratada y gruesa en 28. En relación con los síntomas respi- clínicos.
la superficie de las células epite- ratorios de la FQ , señale la respues- e. El descubrimiento de la familia
liales. ta INCORRECTA: de los moduladores (potencia-
c. Salvo en los pulmones, donde la a. La tos húmeda es el síntoma más dores y correctores) de CFTR
expresión de CFTR es mayo- frecuente. ha supuesto un cambio muy
PEDIATRÍA INTEGRALFibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias
significativo en el paradigma 31. ¿Cuál sería el tratamiento antibióti- escasa, ¿cuál sería la actitud tera-
de tratamiento de los pacientes co intravenoso más ADECUADO péutica CORRECTA en ese mo-
con fibrosis quística. en este paciente? mento?
a. Amoxicilina-clavulánico. a. Hay que cambiar los antibióticos
Caso clínico b. Clindamicina y cefotaxima. intravenosos, porque no están
c. Ceftazidima y tobramicina. funcionando.
30. ¿Qué complicación pulmonar es b. Se debe suspender la medicación
RESPONSABLE de la mala evo- d. Piperacilina-tazobactam y anfo-
tericina B liposomal. inhalada y la fisioterapia.
lución de este paciente?
e. Trimetoprim-sulfametoxazol. c. Es necesario realizar una fibro-
a. Atelectasia. broncoscopia urgente.
b. Neumotórax. d. Actitud expectante y valorar
32. A las 24 horas del ingreso, tras la
c. Aspergilosis broncopulmonar nebulización de suero salino hi- evolución con el tratamiento
alérgica. pertónico y la realización de la fi- pautado.
d. Insuficiencia respiratoria crónica sioterapia respiratoria, comienza e. Realizar una angio-TC para
hipoxémica. a expulsar abundantes secreciones localizar el punto de sangrado
e. Ninguna de las anteriores. mucosas mezcladas con sangre roja y valorar la embolización.
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