LINEAS ACTUALES DE INVESTIGACION EN ELA - JUAN FRANCISCO VÁZQUEZ COSTA HOSPITAL LLUIS ALCANYIS, XÁTIVA

LINEAS ACTUALES DE
INVESTIGACION EN ELA

   J U AN FRAN CISCO VÁZ QU EZ COSTA
  HOS PITAL LLU IS ALCAN Y IS , XÁTIVA

REVISION HISTORICA

CONCEPTO

 Degeneración
  progresiva de la
  primera y/o segunda
  motoneurona.
 Causas y mecanismos
  variados poco
  conocidos.
 Síntomas y curso
  variable pero
  generalmente
  inexorable.

SINTOMAS Y SIGNOS MNS

 Pérdida destreza (lentitud al ejecutar movimiento).
 Pérdida fuerza muscular (debilidad).
 Espasticidad (tensión muscular al estiramiento).
 Hiperreflexia y reflejos patológicos.
 Parálisis pseudobulbar (risa y llanto espontáneo e
  inmotivado).
 Espasmos flexores (movimientos bruscos piernas).

SINTOMAS Y SIGNOS MNI

 Pérdida de fuerza muscular (debilidad).
 Pérdida de masa muscular (atrofia).
 Hipo o arreflexia.
 Pérdida de tono muscular (hipotonía o flacidez).
 Fasciculaciones: contrac. ms. espontáneas, por si
  solas no indican enfermedad.
 Calambres: mov. abruptos, involuntarios y
  dolorosos del músculo.

FENOTIPOS

 ELA clásica (1ª y 2ª motoneurona) (90%):
    Inicio en extremidades (70%).
    Inicio bulbar (20%).
    Inicio respiratorio.
    Inicio axial.
 Atrofia muscular progresiva (2ª motoneurona):
    Pronóstico más benigno.
    30-50% acaban siendo una ELA clásica con evolución.
 Esclerosis lateral primaria (1ª motoneurona):
    Pronóstico más benigno.
    30-75% acaban siendo una ELA clásica con evolución.

SUBTIPOS ELA CLASICA

 ELA Plus (hasta el 50% de ELA):
    Deterioro cognitivo.
    Demencia frontotemporal variable comportamiento.
    Parkinsonismo, disautonomía, PSP…
 Flail arm/Flail leg:
    Afectación selectiva de MMSS o MMII.
 Parálisis Bulbar Progresiva:
    Afectación bulbar selectiva.

CAUSAS

 Hereditaria (10%):
    Dos o más familiares de primer o segundo grado afectos.
    16 genes implicados de momento aunque el 30% de los casos
     hereditarios no tienen mutación conocida.
    Herencia AD aunque con penetrancia incompleta.
    Variabilidad fenotípica de una misma mutación.
 Esporádica (90%):
    El 10% tienen una mutación.
    Los familiares tienen más riesgo que la población normal.
    Síntomas y respuesta a tratamiento similar a formas
     hereditarias.

Proteína     Gen         Herencia            Fenotipo            Frecuencia ELAf   Frecuencia ELAe

                                     ELA, ELA-plus, ELA-DFT,
C9orf72 9p21.3-p.13.3   Dominante^                                  25-50%              3-8%
                                              DFT

 SOD1      21q-22.1     Dominante*          ELA, AMP                  20%                1%

TDP43      1p36.2       Dominante       ELA, ELA-DFT, DFT             1-5%

Demencia
Frontotemporal

    ELA

ANATOMIA PATOLOGICA

 Depósitos SOD1
 Depósitos TDP43:
    Depósitos específicos (C9orf).
    Depósitos FUS (FUS).

MECANISMOS DE ENFERMEDAD

 Fallo de la degradación de proteínas (SOD1).
 Fallo de la síntesis de ARN (C9orf, TDP43, FUS).
 Propagación priónica.
 Mecanismos de excitotoxicidad (glutamato).
 Reacción inflamatoria/mecanismos oxidativos.

DIAGNOSTICO

 Se basa en clínica y EMG compatibles junto con
 exclusión de otras causas:
    Criterios de El Escorial (2000).
 Buena sensibilidad y especificidad pero retraso en el
  diagnóstico (14 meses).
 No disponemos de marcadores de enfermedad.

TRATAMIENTO

 Riluzol: Aprobado hace 20 años. Retrasa el curso 3
  meses.
 Medidas de soporte: ventilación no invasiva, PEG…

AVANCES EN LOS ULTIMOS 10 AÑOS

 En los años 90 se descubre la mutación SOD1.
 Se desarrolla modelo animal de enfermedad basado
  en dicha mutación (toxicidad por glutamato)
 En 2 años se aprueba riluzol basado en estudios en
  estos animales.
 Desde entonces, todos los tratamientos que
  funcionan in vitro y en modelos animales no son
  eficaces en el ser humano.
 ¿Qué estamos haciendo mal?

AVANCES EN LOS ULTIMOS 10 AÑOS

 Se replantea el modelo de enfermedad:
    Se descubren 15 genes más.
    Se descubren nuevos mecanismos de enfermedad.
    Se descubren nuevos depósitos cerebrales.
    Los conocimientos basados en el modelo SOD1 sólo son
     aplicables al 2% de las ELAs.
 Se replantea la clínica:
    Importancia de síntomas cognitivos.
 Se replantea el diagnóstico:
    Estamos diagnosticando demasiado tarde para modificar el
     curso.

AVANCES EN LOS ULTIMOS 10 AÑOS

 Se replantea el tratamiento:
    Debe ser más precoz.
    Debe abordar distintos mecanismos.

AVANCES EN LOS ULTIMOS 10 AÑOS

 Descubrimiento mutación C9orf (2011):
    Mutación más frecuente en formas familiares y esporádicas.
    Peor pronóstico.
    Sitúa la ELA en el espectro de la demencia frontotemporal y
     otras enfermedades neurodegnerativas.
    Una misma mutación: diversas formas de presentación.
    Supone una revolución en la forma de entender la enfermedad.
 Importancia de afectación cognitiva:
    La ELA no es sólo una enfermedad de neuronas motoras.

        ELA    ELA-DC     ELA-DFT     DFT-EMN        DFT

• Se halló expansión en 27,1% ELA familiar y 3,2% ELA
  esporádica
• Edad inicio 55,2 a. en portadores expansión frente 57,8
  a. en no portadores
• Historia familiar y DFT más frecuente en portadores de
  expansión.
• Portadores de expansión menor supervivencia (41 m)
  que no portadores (43m)

AVANCES EN LOS ULTIMOS 10 AÑOS:
            CONCLUSIONES
 La ELA es un síndrome que agrupa enfermedades
    con causas y mecanismos distintos.
   Es frecuente la afectación extra-motora y debe ser
    conceptualizada junto con otras enfermedades
    degenerativas del SNC.
   No existe una separación tan clara entre formas
    esporádicas y familiares.
   Se desconoce cuándo se inicia la enfermedad, cómo
    se expande y qué determina la variabilidad en el
    curso.
   Un mejor abordaje diagnóstico puede ayudar a
    resolver estas cuestiones.

MOTIVOS PARA EL OPTIMISMO

 Conocemos la mayoría de genes
  implicados en la enfermedad.
 A más mecanismos y genes
  implicados, más posibles dianas
  terapéuticas.
 Hay un nuevo enfoque de la
  enfermedad:
  neurodegeneración, diagnóstico
  precoz, múltiples mecanismos
  de enfermedad.

MOTIVOS PARA EL REALISMO

 No disponemos de un nuevo modelo
    animal de enfermedad.
   Diagnóstico precoz todavía en
    desarrollo.
   Terapia génica y células madre
    insuficientemente desarrollada.
   Financiación limitada.
   Necesidad de trabajar con otros
    centros para estudiar más pacientes.

LINEAS DE INVESTIGACION PRECLINICA

 Desarrollo de nuevos modelos animales de
  enfermedad.
 Estudio del desarrollo y envejecimiento de las
  neuronas motoras.
 Estudio de los mecanismos de enfermedad:
    Transcripción génica.
    Agregación proteica.
    Excitotoxicidad.
    Estrés oxidativo.
    Metabolismo energético.
    Inflamación.

LINEAS DE INVESTIGACION CLINICA

 Epidemiológica
 Diagnóstica:
    Genético.
    Biomarcadores.
 Terapéutica.

INVESTIGACION EPIDEMIOLOGICA

 Identificar factores ambientales o étnicos que
 constituyan:
    Factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.
    Factor modificador de progresión de la enfermedad.

INVESTIGACION DIAGNOSTICO

 25 estudios diagnósticos: 1 en España

DIAGNOSTICO GENETICO

 Importancia de genética en las formas esporádicas:
  estudiar a toda la población de ELAs.
 Importancia de interacción entre genes: estudiar
  todos los genes en cada paciente.
 Estudio de nuevas mutaciones: GWAS

BIOMARCADORES

 Objetivos:
    Caracterización de fenotipos con causas, mecanismos,
     pronósticos y posiblemente tratamientos distintos.
    Diagnóstico precoz.
    Uso en ensayos clínicos.
 Tipos:
    Químicos.
    De imagen.
    Neurofisiológicos.

BIOMARCADORES QUIMICOS

 Más de 100 estudiados.
 Tipos:
    Fluidos: sangre, LCR, saliva, orina.
    Tejidos: músculo, piel.
    Postmortem
 Mecanismos:
    Excitotoxicidad.
    Estrés oxidativo.
    Metabolismo energético.
    Inflamación
 De momento ninguno con aplicación clínica: Se
 trabaja en el desarrollo de paneles.

BIOMARCADORES DE IMAGEN

 Objetivo:
    Detección precoz de degeneración de MNS y otras neuronas
     del SNC.
    Diferenciar subtipos fenotípicos.
 Técnicas:
    Radionúclidos: PET/SPECT.
      Perfusión.
      Marcaje.

    Resonancia Magnética (RM)
      Estructural.
      Funcional.

BIOMARCADORES DE IMAGEN

 RM-Estructural:
    Medición de depósitos de hierro
     cortical
    Atrofia cortical:
      Morfometría vóxel.
      Grosor cortical

    Tractografía: Sustancia blanca.
    Espectroscopia
 RM-Funcional: Estudio de
 redes neuronales
 funcionales.

A   B

C

BIOMARCADORES NEUROFISIOLOGICOS

 EMG:
    Objetivo:
      Detección precoz de degeneración de MNI.
      Monitorizar progresión.

    MUNE: Estima el número de MNI.
    MIE: Mide la estructura e integridad del
     músculo.
 EMT:
    Detección de degeneración de MNS.

INVESTIGACION TERAPEUTICA

 3 Fases antes de ser aprobado (unos 10 años)

INVESTIGACION TERAPEUTICA

 52 estudios en marcha: 2 en España

                http://www.clinicaltrials.gov

Adjuvants, Immunologic 1 study                Folic Acid 1 study                                Trace Elements 2 studies
Alpha-Tocopherol 1 study                      Folic Acid Antagonists 1 study                    Tranquilizing Agents 1 study
Anesthetics 1 study                           Folinic Acid 1 study                              Vitamin B Complex 1 study
Anti-Arrhythmia Agents 3 studies              Free Radical Scavengers 1 study                   Vitamin B9 1 study
Anti-Dyskinesia Agents 1 study                Gastrointestinal Agents 1 study                   Vitamin D 1 study
Anti-Infective Agents 1 study                 Glutamic Acid 1 study                             Vitamin D2 1 study
Anti-Inflammatory Agents 1 study              Immunologic Factors 2 studies                     Vitamin E 1 study
Anticonvulsants 3 studies                     Immunosuppressive Agents 1 study                  Vitamins 2 studies
Antidepressive Agents 1 study                 Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein 1 study
Antiemetics 1 study                           Lenograstim 1 study
Antimalarials 1 study                         Menthol 1 study
Antioxidants 3 studies                        Methamphetamine 1 study
Antiparasitic Agents 1 study                  Mexiletine 2 studies
Antiprotozoal Agents 1 study                  Micronutrients 2 studies
Antipsychotic Agents 1 study                  Neuromuscular Agents 1 study
Antirheumatic Agents 1 study                  Neuroprotective Agents 4 studies
Autonomic Agents 2 studies                    Neurotransmitter Agents 5 studies
Bone Density Conservation Agents 1 study      Neurotransmitter Uptake Inhibitors 1 study
Botulinum Toxins 1 study                      Olanzapine 1 study
Botulinum Toxins, Type A 1 study              Peripheral Nervous System Agents 3 studies
Calciferol 1 study                            Phenylmethylpyrazolone 1 study
Cardiac Glycosides 1 study                    Protective Agents 8 studies
Cardiotonic Agents 2 studies                  Psychotropic Drugs 1 study
Cardiovascular Agents 4 studies               Pyrimethamine 1 study
Central Nervous System Depressants 1 study    Rasagiline 1 study
Contraceptives, Oral 3 studies                Riluzole 6 studies
Dopamine 1 study                              Serine 1 study
Dopamine Agents 1 study                       Serotonin 2 studies
Ergocalciferols 1 study                       Serotonin Agents 2 studies
Excitatory Amino Acid Agents 3 studies        Serotonin Receptor Agonists 1 study
Excitatory Amino Acid Antagonists 3 studies   Serotonin Uptake Inhibitors 1 study
Excitatory Amino Acids 3 studies              Superoxide Dismutase 1 study
Fingolimod 1 study                            Tocopherols 1 study
Folate 1 study                                Tocotrienols 1 study

LINEAS TERAPEUTICAS

 Antiglutamatérgica:
    Riluzol: Aprobado
    Antiepilépticos: Sin eficacia.
    Talampanel: Fase 2 prometedora pero sin resultados
     significativos.
    Ceftriaxona: Se ha cerrado la Fase 3. Pendiente de resultados.
 Antioxidante/Mitocondrial:
    Vitamina E: En estudio. Estudios previos fueron negativos.
    MCI-186 (Japón): Fase 3.
    Dexpramipexol: Fase 3 terminada. En Fase 2 disminuyó
     mortalidad.

LINEAS TERAPEUTICAS

 Inmunosupresión
   Múltiples fracasos.
   NP001: Fase 2.
   Fingolimod: Fase 2.
   Anakinra: Fase 2.

 Terapia génica
   ISIS-SOD1rx: Fase 1. SOD1.
 Factor de crecimiento endotelial:
   Fase 2.
 Agregados de proteínas
   Arimoclomol: Fase 2. SOD1.
   Vacuna: Experimental.

 Mantenimiento muscular
   Marcapasos diafragmático.
   CK-2017357: Fase 2.

LINEAS TERAPEUTICAS

 Células Madre:
    Tipos de células:
      Médula ósea autólogas
      Mesenquimales autólogas
      Neuronales de feto.

    Aplicación:
      Intratecal
      Intravenosa
      Médula espinal
      Cerebral

    Terminaron fase 1 mostrando seguridad y algunos eficacia.
    Estudios muy heterogéneos: No se pueden extraer
     conclusiones.

LINEAS TERAPEUTICAS

 En España:
    Ensayo con células madre de médula ósea de implantación
     intratecal e intramedular.
      Grupo placebo.
      Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia)
      E-mail: iniesmar@yahoo.es

    Impacto de uso precoz de VNI en la ELA
        Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona)

PELIGROS

• Dado el mal pronóstico de la enfermedad,
  no es sorprendente que se desee probar
  tratamientos alternativos.
• Precaución con cualquier tratamiento que
  no se realice dentro de un ensayo clínico,
  ya que en algunos casos han acelerado la
  progresión.
• Para informar a los pacientes/familiares
  se ha tomado una iniciativa que está
  recogida en la siguiente página:
  http://www.alsuntangled.com/index.html

FIN

Vamos a seguir buscando, a pesar de todo. Vamos a
  seguir buscando. De hecho es el mejor método de
  encontrar, y tal vez gracias a nuestros esfuerzos,
  el veredicto que daremos a este paciente mañana
       no será el mismo que el que damos hoy.

                   Charcot 1889