Novedades en la genética de la ELA - Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre
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Novedades en la genética de la ELA.
Alberto García Redondo
Unidad de E.L.A.
Hospital Universitario 12 de Octubre
U. 723
27 de abril de 2015
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
Genética en la ELA 27 de abril de 2015
Nº Localización Fenotipo Características
Denominación Gen Proteína Herencia Inicio Frecuencia
mutaciones cromosómica predominante atípicas
ELA clásica pero Parestesia, implicación
20-25% ELA
Cu-Zn SOD AD / AR también ELA atípica del sistema nervioso
ELA 1 SOD1 170 21q22 Adulto F
citosólica (D90A) con fenotipo autónomo, problemas
1-3% ELA E
variable de incontinencia
Neurona motora
superior
predominantemente:
Aislado
10 ELA y ELP Esclerosis Lateral
ELA 2 ALS2 2q33-35 Alsin (Elaína) AR Juvenil (Túnez y
(13PEH) Primaria o
Kwait)
Paraparesia
espástica hereditaria
infantil (PEHI - SPG)
No
ELA 3 - 18q21 - AD Adulto - ELA clásica No publicado
identificado
Ligera afectación de
músculos bulbares y
respiratorios, ataxia.
9 ELA y AMP ELA de progresión
ELA 4 SETX 9q34 Senataxina AD Juvenil Aislado Algunas mutaciones
(86 AOA2) muy lenta
conducen a Ataxia con
Apraxia Oculomotora
de tipo 2 (recesiva)
ELA de progresión También mutado en
2 ELA (125 lenta con una Paraplejía espástica
ELA 5 SPG11 15q15,1-21,1 Espataxina AR Juvenil Aislado
PEH) amplia variedad de hereditaria autosómico
fenotipos clínicos recesiva (PEH - SPG11)
Proteína de 4-5% ELA F ELA clásica, también ELA-DFT y ELA-
66 ELA (2 EP unión a ARN FUS
ELA 6 FUS 16q12,1-12,2 AD / AR Adulto 0,5-0,8% con algunos Parkinsonismo (temblor
y 2 DFT) (Fusionada en
ELA E fenotipos variados esencial) y DFT
Sarcoma)
No
ELA 7 - 20ptel - AD Adulto - ELA clásica No publicado
identificado
Fenotipo variable
Proteína de
Aislado con ELA clásica, ELA
membrana Temblor esencial en
(Brasil y atípica de progresión
ELA 8 VAPB 3 20q13 vesicular AD Adulto algunos pacientes,
Cabo muy lenta y Atrofia
asociada a la algunas mutaciones
Verde) Muscular Espinal de
proteína B/C
inicio tardío
ELA clásica con
ELA-Parkinsonismo y
mayor proporción de
26 ELA (6 EP Angiogenina – ELA-DFT. Paraplejía
ELA 9 ANG 14q11 AD Adulto Aislado lo esperado de
y 2 PEH) Ribonucleasa 5 espástica hereditaria
enfermedad de
(EPH – SPG)
inicio bulbarProteína de
49 ELA (6 unión al sitio TAR ELA-DFT, ELA-
ELA 10 TARDBP 1q36.22 AD Adulto 3-6% ELA F ELA clásica
DFT) del ADN - 43 Parkinsonismo, Corea
(TDP-43)
Polifosfoinosítido
fosfatasa,
ELP, mutaciones
también
recesivas causan
conodida como
enfermedad de nervio
FIG4 (Factor fosfatidilinositol ELA clásica y
9 ELA y ELP periférico CMT4J
ELA 11 Induced Gene 6q21 3,5-bisfosfato 5- AD Adulto Aislado Esclerosis Lateral
(19 CMT4J) (Neuropatía periférica
4) fosfatasa or Primaria
Charcot-Marie-Tooth
proteína 3 que
autosómico recesiva
contiene el
tipo 4J)
dominio SAC
(Sac3)
Gen también mutado
ELA clásica con
22 ELA (17 en Glaucoma de
ELA 12 OPTN 10p15-14 Optineurina AD / AR Adulto Aislado algunos fenotipos de
glaucoma) Ángulo Abierto Primario
progresión muy lenta
y Ataxia
Expansión
CAG (24 a Ataxia
33 Espinocerebelosa
ELA 13 ATXN2 repeticiones 12q24.3 Ataxina-2 Riesgo Adulto ELA clásica (SCA2) 32 a 500 rep.
– riesgo / 33 También riesgo EP (22 a
a 39 rep. – 35 rep.) y obesidad
ELA)
ATPasa de
retículo
4 ELA y 1
endoplásmico en Miopatía por cuerpos
ELA-MCI (21
ELA 14 (ELA- transición (TER de inclusión,
VCP MCI, 1 EA, 1 9p13.3 AD Adulto Aislado ELA clásica
MCI o ALS/IBM) ATPase) o Enfermedad de Paget y
autismo, y 1
también proteína demencia
miopatía)
que contiene
valosina (VCP)
ELA 15 PFN1 3 17p13.2 Profilina-1 AD Adulto Aislado ELA clásica
13 ELA (1
ELA-X UBQLN2 Xp11 Ubiquilina-2 Xd Adulto Aislado ELA clásica ELA-DFT
DFT)
Expansión
30-40%
ELA-DFT o GGGGCC
C9orf72 9q21-22 C9ORF72 AD Adulto ELAF ELA clásica ELA-DFT, DFT y EP
ALS/FTD IVS1 (> 40
5-8% ELA E
rep.)
Proteína
1 ELA y 2
ELA-DFT CHMP2B 3p11.2 modificadora de AD Adulto Aislado AMP DFT
AMP (6 DFT)
cromatina 2B
6 ELA y 1
ELA-DFT GRN ELA-DFT (108 17q21.32 Progranulina AD Adulto Aislado ELA clásica DFT
DFT y 6 EA)Nº Localización Fenotipo Características
Denominación Gen Proteína Herencia Inicio Frecuencia
mutaciones cromosómica predominante atípicas
Cadena pesada
HNF 7 22q12.2 de los
neurofilamentos
PRPH 3 12q12-q13 Periferina
Enzima
reparadora de
APEX1 5 14q11.2-q12 ADN
ELA E multifactorial Riesgo Adulto ELA clásica
(APEX nucleasa)
Factor de
crecimiento del
VEGFA 1 6p12
endotelio
vascular A
Cromogranina B
CHGB 1 20pter-p12
Secretogranina 1
Enfermedad de
neurona motora
6 ELA (5
ENMI (LMND) DCTN1 2p13 Dinactina AD Adulto Aislado inferior (segunda Síndrome Perry
Perry)
NM) progresiva. ELA
con demencia
Enfermedad de
5 ENMS (424 neurona motora
ENMS (UMND) SPG4 2p24-p21 Espastina AD Adulto Aislado
PEH – SPG) superior (primera
NM) progresiva
Expansión
CAG (40 a Receptor de Atrofia muscular
AMEB AR Xq21-22 Xr Adulto
52 andrógenos espinal y bulbar
repeticiones)
Atrofia muscular y
1 ELA (82 Survival Motor
AME SMN 1 5q11,2-13,3 AR Infantil espinal de inicio
AME) Neuron
infantil y juvenilGenética en la ELA
Genética en la ELA
ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153
aa)
SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones)
Herencia dominante excepto D90A
SOD1 3% ELA E
Penetrancia, actividad de SOD1, edad de
comienzo, supervivencia, manifestaciones
clínicas e histológicas.Genética en la ELA
Genética en la ELA
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352
Genetics and neuropathology ALSGenética en la ELA
ELA 10 (TARDBP – TDP 43)
ELA F con herencia autosómica dominante, sin
mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP 43.
414 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unión de hnRNP).Genética en la ELA
ELA 6 (FUS/TLS)
Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma
526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unión de hnRNP).Genética en la ELA
Genética en la ELA
Genética en la ELA
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA Estudio europeo 2009 2323 ELA E / 9013 Controles 2532 ELA E / 5940 Controles 27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA Chromosome 9p21.2
27 de abril de 2015
Repeat-primer PCR
700-1600rep
27 de abril de 2015COUNTRY ALS FALS SALS
USA / Canada Mayo Clinic Florida 34 195
C 9orf72 + 8 (23.5%) 8 (4.1%)
Finland 402 112 289
C 9orf72 + 113 (28.1%) 52 (46.4%) 61 (21.0%)
USA 198
Germany 41
Italy 29
C 9orf72 + 102 (38.1%)
Northern England 563 63 500
C 9orf72 + 62 (11%) 27 (43%) 35 (7%)
Ireland 49 386
C 9orf72 + 21 (11%) 20 (41%) 19 (5%)
Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function 191
C 9orf72 + 18 (86%)
Greece 146 10 136
C 9orf72 + 16 (10.95%) 5 (50%) 11 (8.2%)
Italy 120
C 9orf72 + 45 (37.5%)
Sardinia 21
C 9orf72 + 12 (57.1%)
T O T AL IT AL Y 141
C 9orf72 + 9 (22%)
Germany 41
Canada (Vancouver) 231 62 169
C 9orf72 + 23 (10%) 17 (27.4%) 6 (3.6%)
Belgium 137 15 122
C 9orf72 + 13 (9%) 7 (47%) 6 (5%)
27 de abril de 2015Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different Populations Worldwide 27 de abril de 2015
Bilbao San Sebastián
Santiago
Pamplona
Burgos Barcelona
n=936
sALS 781 Zaragoza
fALS 155 Madrid
Valencia
Alicante
SevillaELAE 3.2% ELA
Controles
ELAF 27.1%
Porcentaje
67 (7.2%)
Número de repeticiones
27 de abril de 201527 de abril de 2015
Casos con ELA esporádica:
C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo
C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015 Casos con ELA esporádica:
C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo
C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015 Casos con ELA esporádica:
C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo
C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015Genética en la ELA
ELA aparentemente esporádica ELA Familiar
90-95 % 5-10 %
SOD1
TDP-43
FUS
Desconocido
C9orf72
Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013
Controversies and priorities in ALSELA familiar
ELA familiar
Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico
Falsos negativos debidos a:
- Ausencia de información en generaciones previas
- El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se
diagnostica un nuevo familiar
- Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad
- Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas
- Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad
esporádica
Falsos positivos debidos a:
- Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado
- Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción
Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
Proposed criteria for FALSELA familiar
ELA familiar
Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar
ELAF definida
Historia: Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado
Genética: Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva
ELAF probable
Historia: Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA
ELAF posible
Historia: Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado)
Genética: Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF
Neurodegeneración: Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal
Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos.
Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos
Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
Proposed criteria for FALSELA familiar
% de familias
Nº miembros afectos
Definida Probable-A Probable-B Posible Esporádica
(Sólo padres)
Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1201–1203
Classification of FALS by family historyAmmar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352
Genetics and neuropathology ALSAtrofia frontotemporal
DLFT
DLFT Degeneración lobular frontotemporal
CHMP2B
TAU MAPT
DLFT-ENM
DLFT-ENM GRN
UPS TMEM106B
VCP
DLFT-ELA
DLFT-ELA TDP-43 C9orf72
Enfermedad de neurona motora
TARDBP
FUS UBQLN2
FUS
ELAac,
ELAac, ELAvc
ELAvc OPTN ATXN2
SOD1
SOD1
ANG
VAPB
ELA
ELA Esclerosis lateral amiotrófica
Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828
The molecular FTLD-ALS spectrumEspectro ELA - DLFT
Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT
Principales características clínicas
DLFT vcDFT Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento
estereotípico y disfunción ejecutiva.
ANFP Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada.
DS Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido.
DLFT-EMN DLFT con alteraciones menores del sistema motor
DLFT-ELA Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA
ELAac ELA con una alteración cognitiva leve
ELAvc ELA con una alteración de tipo comportamental leve
ELA Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones
DLFT: Degeneración lobular frontotemporal
vcDFT: variante comportamental DLFT
PNFA: afasia no fluente progresiva
DS: demencia semántica
EMN: enfermedad de neurona motora
ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva
ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental
Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828
The molecular FTLD-ALS spectrumEsclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A. La ciencia del siglo XXI 27 de abril de 2015
Secuenciación exómica
Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias
muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica.
27 de abril de 2015Neuron 84, 324-331, October 22, 2014
Nuevo gen TUBA4A (niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de TUBA4A mutados – NMPs y HEK293) 27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A (Formación de dímeros de αβtubulina) (incorporación de TUBA4A en astroglía primaria) 27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A (estabilidad de la red microtubular – NMPs transfectadas con TUBA4A) 27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
U. 723
27 de abril de 2015Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
Unidad clínica:
Jesús Esteban Pérez
Pilar Cordero Vázquez
Pedro Daniel Benavides Mañas
Laboratorio:
Alberto García Redondo
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Juárez Rufián
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende
Sara Llamas Velasco
Verónica Puertas Martín
María del Carmen Herrero Manso
U. 723
27 de abril de 2015Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
Unidad clínica:
Jesús Esteban Pérez
Pilar Cordero Vázquez
Pedro Daniel Benavides Mañas Otros colaboradores
externos:
Laboratorio: Jordi Clarimón (Hospital
Alberto García Redondo Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona)
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Juárez Rufián
John Landers (Worcester,
MA)
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende Ian Blair (Sidney, Australia)
Sara Llamas Velasco
Verónica Puertas Martín
Vincenzo Silani
María del Carmen Herrero Manso
Nicola Ticozi (Milán, Italia)
U. 723
27 de abril de 2015Universidad de Zaragoza - LAGENBIO
IP: Rosario Osta
Colaboradores:
Ana Cristina Calvo
Amaya Rando
Janne Toivonen
Samanta Gasco
Raquel Manzano
Sara Oliván
Mª Jesús Muñoz
Pilar Zaragoza
27 de abril de 2015Esclerosis Lateral Amiotrófica 27 de abril de 2015
Alberto García Redondo Hospital Universitario 12 de Octubre
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