Novedades en la genética de la ELA - Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre

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Novedades en la genética de la ELA - Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre
Novedades en la genética de la ELA.

                Alberto García Redondo
                Unidad de E.L.A.
                Hospital Universitario 12 de Octubre

                           U. 723

27 de abril de 2015
Novedades en la genética de la ELA - Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre
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The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
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Genética en la ELA

27 de abril de 2015
Novedades en la genética de la ELA - Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre
Nº          Localización                                                       Fenotipo                Características
Denominación      Gen                                           Proteína       Herencia   Inicio    Frecuencia
                              mutaciones     cromosómica                                                         predominante            atípicas

                                                                                                                 ELA clásica pero        Parestesia, implicación
                                                                                                    20-25% ELA
                                                               Cu-Zn SOD       AD / AR                           también ELA atípica     del sistema nervioso
   ELA 1          SOD1             170         21q22                                     Adulto         F
                                                               citosólica      (D90A)                            con fenotipo            autónomo, problemas
                                                                                                    1-3% ELA E
                                                                                                                 variable                de incontinencia
                                                                                                                 Neurona motora
                                                                                                                 superior
                                                                                                                 predominantemente:
                                                                                                     Aislado
                              10 ELA y ELP                                                                       Esclerosis Lateral
   ELA 2          ALS2                          2q33-35       Alsin (Elaína)     AR       Juvenil    (Túnez y
                                (13PEH)                                                                          Primaria o
                                                                                                      Kwait)
                                                                                                                 Paraparesia
                                                                                                                 espástica hereditaria
                                                                                                                 infantil (PEHI - SPG)
                   No
   ELA 3                           -            18q21               -            AD       Adulto         -       ELA clásica             No publicado
               identificado
                                                                                                                                         Ligera afectación de
                                                                                                                                         músculos bulbares y
                                                                                                                                         respiratorios, ataxia.
                              9 ELA y AMP                                                                        ELA de progresión
   ELA 4          SETX                           9q34          Senataxina        AD       Juvenil    Aislado                             Algunas mutaciones
                               (86 AOA2)                                                                         muy lenta
                                                                                                                                         conducen a Ataxia con
                                                                                                                                         Apraxia Oculomotora
                                                                                                                                         de tipo 2 (recesiva)
                                                                                                                 ELA de progresión       También mutado en
                              2 ELA (125                                                                         lenta con una           Paraplejía espástica
   ELA 5         SPG11                       15q15,1-21,1      Espataxina        AR       Juvenil    Aislado
                                 PEH)                                                                            amplia variedad de      hereditaria autosómico
                                                                                                                 fenotipos clínicos      recesiva (PEH - SPG11)
                                                                Proteína de                         4-5% ELA F   ELA clásica, también    ELA-DFT y ELA-
                              66 ELA (2 EP                   unión a ARN FUS
   ELA 6           FUS                       16q12,1-12,2                      AD / AR    Adulto     0,5-0,8%    con algunos             Parkinsonismo (temblor
                                y 2 DFT)                      (Fusionada en
                                                                                                       ELA E     fenotipos variados      esencial) y DFT
                                                                 Sarcoma)
                   No
   ELA 7                           -            20ptel              -            AD       Adulto         -       ELA clásica             No publicado
               identificado
                                                                                                                 Fenotipo variable
                                                               Proteína de
                                                                                                     Aislado     con ELA clásica, ELA
                                                               membrana                                                                Temblor esencial en
                                                                                                     (Brasil y   atípica de progresión
   ELA 8          VAPB             3            20q13           vesicular        AD       Adulto                                       algunos pacientes,
                                                                                                      Cabo       muy lenta y Atrofia
                                                              asociada a la                                                            algunas mutaciones
                                                                                                     Verde)      Muscular Espinal de
                                                              proteína B/C
                                                                                                                 inicio tardío
                                                                                                                 ELA clásica con
                                                                                                                                         ELA-Parkinsonismo y
                                                                                                                 mayor proporción de
                              26 ELA (6 EP                   Angiogenina –                                                               ELA-DFT. Paraplejía
   ELA 9          ANG                           14q11                            AD       Adulto     Aislado     lo esperado de
                                y 2 PEH)                     Ribonucleasa 5                                                              espástica hereditaria
                                                                                                                 enfermedad de
                                                                                                                                         (EPH – SPG)
                                                                                                                 inicio bulbar
Proteína de
                                  49 ELA (6                 unión al sitio TAR                                                           ELA-DFT, ELA-
    ELA 10        TARDBP                         1q36.22                            AD      Adulto   3-6% ELA F   ELA clásica
                                    DFT)                      del ADN - 43                                                               Parkinsonismo, Corea
                                                                (TDP-43)
                                                            Polifosfoinosítido
                                                                fosfatasa,
                                                                                                                                         ELP, mutaciones
                                                                 también
                                                                                                                                         recesivas causan
                                                            conodida como
                                                                                                                                         enfermedad de nervio
                  FIG4 (Factor                               fosfatidilinositol                                   ELA clásica y
                                 9 ELA y ELP                                                                                             periférico CMT4J
    ELA 11       Induced Gene                     6q21      3,5-bisfosfato 5-       AD      Adulto    Aislado     Esclerosis Lateral
                                 (19 CMT4J)                                                                                              (Neuropatía periférica
                       4)                                      fosfatasa or                                       Primaria
                                                                                                                                         Charcot-Marie-Tooth
                                                             proteína 3 que
                                                                                                                                         autosómico recesiva
                                                               contiene el
                                                                                                                                         tipo 4J)
                                                              dominio SAC
                                                                  (Sac3)
                                                                                                                                         Gen también mutado
                                                                                                                  ELA clásica con
                                 22 ELA (17                                                                                              en Glaucoma de
    ELA 12          OPTN                         10p15-14     Optineurina         AD / AR   Adulto    Aislado     algunos fenotipos de
                                 glaucoma)                                                                                               Ángulo Abierto Primario
                                                                                                                  progresión muy lenta
                                                                                                                                         y Ataxia
                                  Expansión
                                  CAG (24 a                                                                                              Ataxia
                                       33                                                                                                Espinocerebelosa
    ELA 13         ATXN2         repeticiones    12q24.3       Ataxina-2          Riesgo    Adulto                ELA clásica            (SCA2) 32 a 500 rep.
                                 – riesgo / 33                                                                                           También riesgo EP (22 a
                                  a 39 rep. –                                                                                            35 rep.) y obesidad
                                      ELA)
                                                                ATPasa de
                                                                  retículo
                                   4 ELA y 1
                                                            endoplásmico en                                                              Miopatía por cuerpos
                                 ELA-MCI (21
 ELA 14 (ELA-                                                 transición (TER                                                            de inclusión,
                    VCP          MCI, 1 EA, 1     9p13.3                            AD      Adulto    Aislado     ELA clásica
MCI o ALS/IBM)                                                   ATPase) o                                                               Enfermedad de Paget y
                                 autismo, y 1
                                                            también proteína                                                             demencia
                                  miopatía)
                                                               que contiene
                                                              valosina (VCP)
    ELA 15          PFN1              3          17p13.2       Profilina-1          AD      Adulto    Aislado     ELA clásica
                                  13 ELA (1
    ELA-X         UBQLN2                          Xp11        Ubiquilina-2          Xd      Adulto    Aislado     ELA clásica            ELA-DFT
                                    DFT)
                                  Expansión
                                                                                                       30-40%
  ELA-DFT o                       GGGGCC
                  C9orf72                        9q21-22        C9ORF72             AD      Adulto      ELAF      ELA clásica            ELA-DFT, DFT y EP
   ALS/FTD                        IVS1 (> 40
                                                                                                     5-8% ELA E
                                    rep.)
                                                               Proteína
                                  1 ELA y 2
   ELA-DFT        CHMP2B                          3p11.2    modificadora de         AD      Adulto    Aislado     AMP                    DFT
                                 AMP (6 DFT)
                                                             cromatina 2B
                                   6 ELA y 1
   ELA-DFT          GRN          ELA-DFT (108    17q21.32     Progranulina          AD      Adulto    Aislado     ELA clásica            DFT
                                  DFT y 6 EA)
Nº           Localización                                                         Fenotipo               Características
Denominación    Gen                                        Proteína       Herencia    Inicio    Frecuencia
                       mutaciones      cromosómica                                                           predominante           atípicas

                                                       Cadena pesada
                HNF         7            22q12.2           de los
                                                       neurofilamentos
               PRPH         3           12q12-q13         Periferina
                                                           Enzima
                                                        reparadora de
               APEX1        5          14q11.2-q12           ADN
   ELA E                                                 multifactorial   Riesgo     Adulto                  ELA clásica
                                                       (APEX nucleasa)
                                                          Factor de
                                                       crecimiento del
               VEGFA        1              6p12
                                                          endotelio
                                                          vascular A
                                                       Cromogranina B
               CHGB         1           20pter-p12
                                                       Secretogranina 1

                                                                                                             Enfermedad de
                                                                                                             neurona motora
                         6 ELA (5
ENMI (LMND)    DCTN1                       2p13           Dinactina         AD       Adulto      Aislado     inferior (segunda     Síndrome Perry
                          Perry)
                                                                                                             NM) progresiva. ELA
                                                                                                             con demencia
                                                                                                             Enfermedad de
                       5 ENMS (424                                                                           neurona motora
ENMS (UMND)    SPG4                      2p24-p21         Espastina         AD       Adulto      Aislado
                        PEH – SPG)                                                                           superior (primera
                                                                                                             NM) progresiva
                         Expansión
                         CAG (40 a                       Receptor de                                         Atrofia muscular
   AMEB         AR                       Xq21-22                            Xr       Adulto
                            52                           andrógenos                                          espinal y bulbar
                       repeticiones)
                                                                                                             Atrofia muscular y
                         1 ELA (82                      Survival Motor
    AME        SMN 1                    5q11,2-13,3                         AR       Infantil                espinal de inicio
                           AME)                            Neuron
                                                                                                             infantil y juvenil
Genética en la ELA
Genética en la ELA

ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153
  aa)
        SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones)
          Herencia dominante excepto D90A
          SOD1 3% ELA E
        Penetrancia, actividad de SOD1, edad de
         comienzo, supervivencia, manifestaciones
         clínicas e histológicas.
Genética en la ELA
Genética en la ELA

                     Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352
                                                  Genetics and neuropathology ALS
Genética en la ELA

 ELA 10 (TARDBP – TDP 43)
      ELA F con herencia autosómica dominante, sin
       mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP 43.
      414 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
       (unión de hnRNP).
Genética en la ELA

 ELA 6 (FUS/TLS)
      Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma
      526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
       (unión de hnRNP).
Genética en la ELA
Genética en la ELA
Genética en la ELA
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA
Estudio europeo 2009

2323 ELA E / 9013 Controles
2532 ELA E / 5940 Controles

27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA

Chromosome
9p21.2
27 de abril de 2015
Repeat-primer PCR

                         700-1600rep

   27 de abril de 2015
COUNTRY                                             ALS         FALS         SALS

         USA / Canada Mayo Clinic Florida                                                                     34           195
                                 C 9orf72 +                                                               8 (23.5%)     8 (4.1%)
         Finland                                                                                 402         112           289
                                 C 9orf72 +                                                  113 (28.1%) 52 (46.4%)    61 (21.0%)
         USA                                                                                                 198
         Germany                                                                                              41
         Italy                                                                                                29
                                 C 9orf72 +                                                              102 (38.1%)
         Northern England                                                                        563          63          500
                                C 9orf72 +                                                    62 (11%)    27 (43%)      35 (7%)
         Ireland                                                                                              49          386
                                C 9orf72 +                                                    21 (11%)    20 (41%)      19 (5%)
         Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function       191
                                              C 9orf72 +                                                  18 (86%)
         Greece                                                                                  146          10          136
                                              C 9orf72 +                                     16 (10.95%)   5 (50%)     11 (8.2%)
         Italy                                                                                               120
                                             C 9orf72 +                                                  45 (37.5%)
                                               Sardinia                                                      21
                                             C 9orf72 +                                                  12 (57.1%)
                                           T O T AL IT AL Y                                                  141
                                             C 9orf72 +                                                   9 (22%)
                                              Germany                                                        41
         Canada (Vancouver)                                                                     231          62            169
                                              C 9orf72 +                                      23 (10%)   17 (27.4%)     6 (3.6%)
         Belgium                                                                                137          15            122
                                              C 9orf72 +                                      13 (9%)     7 (47%)        6 (5%)

27 de abril de 2015
Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with
Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different
Populations Worldwide

27 de abril de 2015
Bilbao   San Sebastián
         Santiago

                                          Pamplona
                              Burgos                            Barcelona
   n=936

sALS   781                                Zaragoza

fALS   155                    Madrid
                                                     Valencia

                                                  Alicante
                    Sevilla
ELAE 3.2%                    ELA
                                                   Controles

                      ELAF 27.1%
     Porcentaje

                                                         67 (7.2%)

                          Número de repeticiones

27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
     Casos con ELA esporádica:

          C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
           cognitivo

          C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
           cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
           accidentes de tráfico y cáncer en los padres

27 de abril de 2015
     Casos con ELA esporádica:

          C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
           cognitivo

          C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
           cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
           accidentes de tráfico y cáncer en los padres

27 de abril de 2015
     Casos con ELA esporádica:

          C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
           cognitivo

          C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
           cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
           accidentes de tráfico y cáncer en los padres

27 de abril de 2015
Genética en la ELA
        ELA aparentemente esporádica                                ELA Familiar
        90-95 %                                                     5-10 %

                                                                        SOD1
                                                                        TDP-43
                                                                        FUS
                                                                        Desconocido
                                                                        C9orf72

                                       Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013
                                                                         Controversies and priorities in ALS
ELA familiar
ELA familiar

Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico
Falsos negativos debidos a:
  -   Ausencia de información en generaciones previas
  -   El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se
      diagnostica un nuevo familiar
  -   Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad
  -   Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas
  -   Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad
      esporádica
Falsos positivos debidos a:
  -   Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado
  -   Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción

                                                               Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
                                                                                                      Proposed criteria for FALS
ELA familiar
ELA familiar

Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar
ELAF definida
Historia:                        Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado
Genética:                        Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva
ELAF probable
Historia:                        Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA
ELAF posible
Historia:                        Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado)
Genética:                        Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF
Neurodegeneración:               Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal
Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos.
Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos
Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos                                 Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
                                                                                                                                   Proposed criteria for FALS
ELA familiar
% de familias

                     Nº miembros afectos
                                           Definida    Probable-A        Probable-B        Posible      Esporádica
                                                        (Sólo padres)

                                             Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1201–1203
                                                                              Classification of FALS by family history
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352
                             Genetics and neuropathology ALS
Atrofia frontotemporal
       DLFT
       DLFT                                                                         Degeneración lobular frontotemporal

                                                                                                                                                CHMP2B
                                                                       TAU                                 MAPT
  DLFT-ENM
  DLFT-ENM                                                                                                                      GRN
                                                                                UPS                                                               TMEM106B

                                                                                                                 VCP

   DLFT-ELA
   DLFT-ELA                                                                   TDP-43                                                  C9orf72
                                        Enfermedad de neurona motora

                                                                                                            TARDBP
                                                                       FUS                                                                              UBQLN2
                                                                                                                                 FUS
ELAac,
ELAac, ELAvc
       ELAvc                                                                                                                            OPTN            ATXN2
                                                                                                           SOD1
                                                                             SOD1
                                                                                                                                    ANG
                                                                                                                                                      VAPB

        ELA
        ELA                                                                             Esclerosis lateral amiotrófica

                                                                                                  Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828
                                                                                                                                The molecular FTLD-ALS spectrum
Espectro ELA - DLFT
Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT
                                        Principales características clínicas
DLFT                      vcDFT Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento
                                        estereotípico y disfunción ejecutiva.
                           ANFP         Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada.
                            DS          Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido.
DLFT-EMN                                DLFT con alteraciones menores del sistema motor
DLFT-ELA                                Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA
ELAac                                   ELA con una alteración cognitiva leve
ELAvc                                   ELA con una alteración de tipo comportamental leve
ELA                                     Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones
DLFT: Degeneración lobular frontotemporal
vcDFT: variante comportamental DLFT
PNFA: afasia no fluente progresiva
DS: demencia semántica

EMN: enfermedad de neurona motora
ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva
ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental

                                                                                 Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828
                                                                                                               The molecular FTLD-ALS spectrum
Esclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A.
La ciencia del siglo XXI

 27 de abril de 2015
Secuenciación exómica
Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias
muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica.

    27 de abril de 2015
Neuron 84, 324-331, October 22, 2014
Nuevo gen TUBA4A
(niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de
TUBA4A mutados – NMPs y HEK293)

   27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A
(Formación de dímeros de αβtubulina)
(incorporación de TUBA4A en astroglía primaria)

   27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A
(estabilidad de la red microtubular – NMPs transfectadas con TUBA4A)

   27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA

                      U. 723

27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
                               Unidad clínica:
                               Jesús Esteban Pérez
                               Pilar Cordero Vázquez
                               Pedro Daniel Benavides Mañas

                               Laboratorio:
                               Alberto García Redondo
                               Gabriela Atencia Cibreiro
                               Alexandra Juárez Rufián

                               Colaboradores:
                               Alberto Villarejo Galende
                               Sara Llamas Velasco
                               Verónica Puertas Martín
                               María del Carmen Herrero Manso

                      U. 723

27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
                               Unidad clínica:
                               Jesús Esteban Pérez
                               Pilar Cordero Vázquez
                               Pedro Daniel Benavides Mañas     Otros colaboradores
                                                                externos:

                               Laboratorio:                     Jordi Clarimón (Hospital
                               Alberto García Redondo           Santa Creu i Sant Pau,
                                                                Barcelona)
                               Gabriela Atencia Cibreiro
                               Alexandra Juárez Rufián
                                                                John Landers (Worcester,
                                                                MA)
                               Colaboradores:
                               Alberto Villarejo Galende        Ian Blair (Sidney, Australia)
                               Sara Llamas Velasco
                               Verónica Puertas Martín
                                                                Vincenzo Silani
                               María del Carmen Herrero Manso
                                                                Nicola Ticozi (Milán, Italia)

                      U. 723

27 de abril de 2015
Universidad de Zaragoza - LAGENBIO

                        IP: Rosario Osta

                        Colaboradores:
                        Ana Cristina Calvo
                        Amaya Rando
                        Janne Toivonen
                        Samanta Gasco
                        Raquel Manzano
                        Sara Oliván
                        Mª Jesús Muñoz
                        Pilar Zaragoza

27 de abril de 2015
Esclerosis Lateral Amiotrófica

27 de abril de 2015
Alberto García Redondo
Hospital Universitario 12 de Octubre
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