Nuevos enfoques diagnósticos - para la esteatosis hepática no alcohólica - REVISTA AVFT.COM
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Nuevos enfoques diagnósticos
para la esteatosis hepática no alcohólica
New diagnostic approaches for non-alcoholic fatty liver disease
Alex Patricio Morales Carrasco; Vanessa Navarro Armas; Diego Ochoa Crespo; Valeria Rodríguez Vela; Berta Villota Villota; Gabriela Quinatoa
Yaucan; Manuel Gallegos Paredes; Carlos Jaramillo Palacios,; Jorge Andrade Altamirano
1
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. Proyecto de investigación: “Estra-
tegias regionales para la prevención y control de las enfermedades gastrointestinales en América Latina y el Caribe”.
2
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social. Ambato. República del Ecuador.
*Autor de correspondencia: Alex Patricio Morales Carrasco, MD. Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr.
AVFT Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica
Carlos J. Finlay y de Barré”. CLEESS- Sede Ecuador. Teléfono: 593 984172302 Correo electrónico: tony2803@hotmail.es
Received/Recibido: 07/28/2020 Accepted/Aceptado: 08/15/2020 Published/Publicado: 10/09/2020 DOI: 10.5281/zenodo.4404774
Volumen 39, número 6, 2020
Resumen Abstract
La esteatosis hepática no alcohólica o enfermedad por hí- Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is currently the
gado graso no alcohólico (EHGNA) es actualmente la en- most common chronic liver disease worldwide, with high
fermedad hepática crónica más común a nivel mundial, con prevalence and mortality, and closely linked with other chron-
alta prevalencia y mortalidad, y estrechamente vinculada con ic non-communicable diseases which constitute severe prob-
otras enfermedades crónicas transmisibles que constituyen lems presently, such as the metabolic syndrome, and type 2
problemas graves hoy en día como el síndrome metabóli- diabetes mellitus. NAFLD encompasses a spectrum of his-
co y la diabetes mellitus tipo 2. La EHGNA engloba un es- topathologic entities directly correlated with the natural his-
pectro de entidades histopatológicas, que se correlaciona tory of the disease, where non-alcoholic hepatic steatosis is
directamente con la historia natural de la enfermedad, donde considered the benign initial form, previous to non-alcoholic
el hígado graso no alcohólico es considerado la forma be- steatohepatitis, which increases the risk of hepatic complica-
nigna inicial, precedente a la esteatohepatitis no alcohólica, tions, as well as general and liver-related mortality. Although 725
que incrementa el riesgo de complicaciones hepáticas, así these descriptions are conceptually clear, diagnosis of enti-
como la mortalidad general y por causas hepáticas. Aunque ties in the NAFLD spectrum is often complex or difficult, es-
estas descripciones son conceptualmente claras, el diagnós- pecially for mild or incipient forms. Liver biopsy remains the
tico de las entidades en el espectro de la EHGNA suele ser gold standard procedure for their diagnosis. However, it is
complejo o difícil, especialmente para las formas más leves impractical for large-scale use, entails risks related to inva-
o incipientes. La biopsia hepática es el procedimiento gold siveness and may have low sensitivity; while imaging tech-
standard para el diagnóstico de estas condiciones. No obs- niques may be costly or logistically implausible. Identification
tante, es impráctica para su uso a gran escala, acarrea los of reliable circulating biomarkers for NAFLD may alleviate
riesgos relacionados con su invasividad y puede ser poco these problems. Nevertheless, because NAFLS is an emi-
sensible; mientras que las técnicas de imagenología pueden nently multifactorial, it is improbable that any sole marker be
ser costosas o logísticamente imprácticas. La identificación enough for certain diagnostic or prognostic assessment. This
de biomarcadores circulantes confiables para la EHGNA po- review summarizes new diagnostic approaches for NAFLD,
dría aliviar esta problemática. No obstante, debido a que la centered on the use of biomarkers.
EHGNA es eminentemente multifactorial, es improbable que
Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic
cualquier marcador aislado sea suficiente para una evalua-
steatohepatitis, diagnostic methods, biomarkers.
ción diagnóstica o pronóstica certera. En esta revisión se re-
sumen los nuevos enfoques diagnósticos para la EHGNA,
centrados en el uso de biomarcadores.
Palabras clave: Esteatosis hepática no alcohólica, esteato-
hepatitis no alcohólica, métodos diagnósticos, biomarcadores.
www.revistaavft.comIntroducción Biomarcadores para el diagnóstico
de la esteatosis hepática no alcohólica
La esteatosis hepática no alcohólica o enfermedad por híga-
do graso no alcohólico (EHGNA) es actualmente la enferme- La identificación de biomarcadores circulantes confiables
dad hepática crónica más común a nivel mundial, con una para la EHGNA podría aliviar la problemática vinculada con
prevalencia estimada de 20-30%1. La EHGNA se encuentra la invasividad de la biopsia hepática para este fin. No obstan-
estrechamente vinculada con varias enfermedades crónicas te, debido a que la EHGNA es eminentemente multifactorial,
no transmisibles, en particular la obesidad, que tiende a tripli- es improbable que cualquier marcador aislado sea suficien-
car el riesgo de esta enfermedad, actuando como factor de te para una evaluación diagnóstica o pronóstica certera5. En
riesgo independiente. La EHGNA además ha exhibido una este contexto, han surgido varias puntuaciones compuestas
tendencia consistente de ascenso en su prevalencia en pa- por varios biomarcadores que han obtenido alto interés rá-
ralelo al auge desmedido de la obesidad en décadas recien- pidamente debido a su practicidad y fácil aplicabilidad13. Por
tes2. La EHGNA también muestra una relación bidireccional y ejemplo, el NAFLD liver fat score (N-LFS) o puntuación de
recíproca con el síndrome metabólico (SM) y la diabetes me- grasa hepática EHGNA ha logrado discriminar exitosamente
llitus tipo 2 (DM2), así como con varias otras enfermedades el impacto de algunas intervenciones terapéuticas en esta po-
crónicas, como las patologías cardiovasculares y renales3. blación de pacientes14. No obstante, la implementación de es-
La EHGNA se proyecta en el futuro próximo como la primera tas herramientas es aún tentativa, y se fundamenta en la reu-
causa para los trasplantes de hígado, subrayando la relevan- nión de indicadores de esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis.
cia actual de esta patología4.
Biomarcadores de esteatosis
La EHGNA engloba un espectro de entidades histopatológi- La necesidad de utilizar puntuaciones estructuradas es espe-
cas, que se correlaciona directamente con la historia natu- cialmente prominente para la evaluación de la presencia de
ral de la enfermedad, donde el hígado graso no alcohólico esteatosis, para la cual no hay marcadores directos aislados.
(HGNA) es considerado la forma benigna inicial, precedente El N-LFS, previamente discutido, incluye la medición del con-
a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que incrementa tenido graso del hígado por espectroscopia de resonancia
el riesgo de complicaciones hepáticas, así como la mortali- magnética nuclear (ERMN), la presencia de SM con DM2,
dad general y por causas hepáticas5. Con la evolución en el los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), la relación
tiempo, se instalan la cirrosis hepática, y en última instancia, AST: ALT y los niveles séricos de insulina en ayuno; y ha
el carcinoma hepatocelular6. En la actualidad, se define el mostrado sensibilidad y especificidad de 86% y 71%, respec-
HGNA como la presencia de esteatosis en ≥5% del parénqui- tivamente15. Una de las herramientas más eficientes actual-
ma hepático; mientras que se considera la EHNA como un mente disponibles es el NAFLD ridge score, que incluye la
proceso histológico inflamatorio y necrótico de lesión celular determinación de los niveles séricos de alanina aminotrans-
en el contexto de la esteatosis7. Aunque estas descripciones ferasa (ALT) lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol
son conceptualmente claras, el diagnóstico de las entidades y triglicéridos (TAG) totales, hemoglobina A1C (HbA1C), re-
en el espectro de la EHGNA suele ser complejo o difícil, es- cuento leucocitario, y la presencia de hipertensión arterial16.
pecialmente para las formas más leves o incipientes8. Esta alternativa ha mostrado un valor predictivo negativo
(VPN) de 96%, pero podría no ser útil para estratificar la es-
En efecto, más allá de las definiciones diagnósticas, el refi-
teatosis u observar cambios en el tiempo17.
726 namiento o introducción de nuevas estrategias diagnósticas
para la EHGNA son metas prioritarias en el ámbito de la he- La evidencia para otros índices, como el fatty liver index
patología; especialmente para los estadios tempranos, con (FLI), el hepatic steatosis index (HIS) o el lipid accumulation
el objetivo de facilitar la implementación de intervenciones product index (LAP) es menos robusta, pues se ha basado
preventivas y terapéuticas precoces9. Esta dificultad diagnós- en la comparación con los diagnósticos ultrasonográficos,
tica realza el impacto de la EHGNA en los sistemas de salud que son influidos sustancialmente por la subjetividad del ob-
debido a la alta demanda asistencial y financiera que implica servador. El FLI incluye el índice de masa corporal (IMC), la
el cribado y diagnóstico de estas enfermedades, sumado a circunferencia abdominal (CA), y los niveles séricos de TAG y
los costos del manejo de las mismas y sus múltiples com- γ-glutamiltransferasa (GGT) (x); mientras que el HIS incluye
plicaciones10. La biopsia hepática es el procedimiento gold el HIS, la relación AST: ALT, el IMC, la presencia de DM2 y el
standard para el diagnóstico de estas condiciones. No obs- sexo18. El LAP toma en cuenta la edad de los pacientes, ade-
tante, es impráctica para su uso a gran escala, acarrea los más de los niveles de TAG y la CA19. Aún es necesaria mayor
riesgos relacionados con su invasividad y puede ser poco investigación acumulada para apoyar el uso de corriente de
sensible o infraestimar la severidad de la enfermedad, pues estos índices, al igual que para orientar su uso en la clínica.
sólo examina una porción limitada del tejido hepático total11.
Asimismo, el uso de técnicas de imagenología es costoso, Biomarcadores de esteatohepatitis
y puede ser compleja la selección de los pacientes ideales, La transición de HGNA a EHNA es un proceso gradual y so-
según el procedimiento12. Por lo tanto, en esta revisión se terrado, lo cual dificulta una distinción clara en la práctica, es-
resumen los nuevos enfoques diagnósticos para la EHGNA, pecialmente en los primeros momentos. Esta diferenciación
centrados en el uso de biomarcadores. es incluso complicada en la evaluación histopatológica, con
amplia variabilidad entre patólogos. Esto ha llevado a la intro-
ducción del algoritmo FLIP (Fatty Liver Inhibition or Progres-sion) para unificar los diagnósticos a partir de un esquema de plaquetario, la edad, el IMC y la hiperglicemia. Ha exhibido
puntuaciones para la presencia de esteatosis, actividad de excelente utilidad predictiva, y puede incluso prevenir la ne-
la enfermedad y fibrosis20. Por otro lado, para la evaluación cesidad de biopsia hepática en numerosos pacientes 15. El
y detección de la EHNA mediante marcadores circulantes FIB-4 engloba los niveles de AST, ALT, plaquetas y la edad, y
se ha propuesto recientemente el CHeK score, que utiliza la ha retornado VPN de más de 90%, y valores predictivos po-
edad y los niveles séricos de HbA1C, GGT, adiponectina y sitivos (VPP) de hasta 82%, usando varios puntos de corte,
M30, un marcador de apoptosis21. lo cual además permite la estratificación de la gravedad de la
fibrosis31. Por otro lado, el IRAP muestra precisión diagnós-
Varios otros marcadores aislados se están evaluando actual- tica relativamente inferior, con ABC de 0,788 para la predic-
mente en correlación con la EHNA, entre estos, la forma no
ción de fibrosis avanzada; aunque ofrece el beneficio de su
clivada de M30, la citoqueratina 18 (CK18), otro marcador de
simplicidad y fácil aplicabilidad, por cuanto sólo requiere la
apoptosis. Esta se ha asociado con EHNA con una sensibili-
determinación de dos parámetros32. El score BARD ha pro-
dad de 66% y especificidad de 82%22; y esta precisión podría
ducido ABC de 0,81, con un VPN muy elevado de 96%, aun-
ser potenciada por la determinación conjunta de los niveles
que su VPP es modesto33. Por último, muy recientemente se
del antígeno de superficie FAS (sFAS) también involucrado en
ha presentado el score MACK-3, que incluye la estimación
la apoptosis23. Por otro lado, el factor de crecimiento fibroblás- de la resistencia a la insulina mediante el índice HOMA, y los
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tico 21 (FGF21), una adipocina involucrada en metabolismo niveles de AST y CK18. Ha producido ABC de 0,80 y VPN de
glucídico y lipídico, se ha observado elevado en la EHNA leve- 100% para la EHNA fibrótica, y de 74% para la fase activa de
moderada, con una caída marcada en los casos severos24. la enfermedad34.
Aunque la diferencia fisiopatológica esencial entre el HGNA Aunque en la evaluación de la fibrosis en el contexto de la
y la EHNA es la presencia de inflamación, la examinación de
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EHNA preponderan actualmente los scores compuestos, es
varios marcadores de inflamación —como el TNF, IL-6, IL-8 importante destacar que se han propuesto múltiples biomar-
y la proteína C-reactiva (PCR), entre otros— ha demostrado cadores aislados con buena precisión diagnóstica. No obstan-
no ser útil para su distinción diagnóstica, con poca sensibili- te, su alto costo y la complejidad de las técnicas necesarias
dad y especificidad25. No obstante, se ha observado que la para su determinación limitan su uso amplio 35. Entre estos,
ferritina, un marcador más distal de la inflamación, tiende a los niveles de ácido hialurónico, un componente fundamen-
incrementar en los pacientes con EHNA y SM, y su elevado tal en la matriz extracelular (MEC) ha mostrado una ABC de
valor diagnóstico ha invitado propuestas para su inclusión en 0,8736; mientras que el inhibidor tisular de la metaloproteinasa
diversos paneles de evaluación26. En la EHNA, la inflamación 1 (TIMP-1), un mediador involucrado en la degradación de
se acompaña de un incremento notorio del estrés oxidativo la MEC, ha retornado ABC de 0,9737. Para otros potenciales
(EO). Algunos indicadores de EO también podrían ser bene- marcadores en esta categoría, como los niveles séricos de
ficiosos, como demostrado en el oxNASH score, que incluye laminina, colágeno tipo IV e hialuronano, la evidencia es aún
la relación ácido linoleico:ácido 13-hidroxioctadecadienoico preliminar pero promisoria, mostrando grados variables de
junto con la edad, el IMC y la AST, y ha producido áreas bajo correlación con la progresión de la fibrosis en la EHNA38.
la curva (ABC) oscilando entre 0,74-0,83 para la detección de
EHNA27. Por último, se ha reportado que el factor de transcrip-
ción FOXA1, también denominado factor nuclear de hepato-
citos 3-α, se encuentra regulado en alza en los pacientes con Conclusiones 727
EHNA y resistencia a la insulina, y podría actuar como marca- El diagnóstico de la EHGNA continúa siendo un problema clí-
dor surrogado de EO. Sin embargo, debido a sus característi- nico importante, con repercusiones severas para los pacien-
cas como factor de transcripción, FOXA1 no es secretado a la tes, e implicaciones globales en salud pública. La profundiza-
circulación sérica, lo cual obstaculiza su uso práctico28. ción de la investigación sobre su etiopatogenia y la historia
Biomarcadores de fibrosis natural de la enfermedad ha permitido el desarrollo de nu-
La fibrosis es otro componente importante en el paso de merosos biomarcadores que en el futuro podrían simplificar
HGNA a EHNA, y la severidad de la fibrosis se ha correla- este proceso. No obstante, ninguna de las moléculas o scores
cionado de manera directa con la mortalidad, por cuanto su compuestos que se han propuesto hasta la actualidad han lo-
detección y monitoreo es esencial29. La mayoría de los bio- grado el poder diagnóstico suficiente para suplantar a la biop-
marcadores disponibles no pueden medir directamente los sia hepática, especialmente en términos de sensibilidad. El
procesos fisiopatológicos de fibrogénesis o fibrinólisis, y por desarrollo acelerado de la medicina traslacional permite avi-
ende muestran baja precisión diagnóstica. En este escenario zorar grandes avances en este campo en el futuro próximo.
reganan prominencia las puntuaciones diagnósticas com-
puestas, siendo notables el NAFLD fibrosis score (NFS), el
Fibrosis-4 score (FIB-4), el índice de relación AST: plaquetas Referencias
(IRAP) y el score BARD, denominado así por sus siglas en
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