Secuelas endócrinas en pacientes sobrevivientes de cáncer - Dra Titania Pasqualini Sección Endocrinología, Crecimiento y Desarrollo Departamento ...
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Secuelas endócrinas en
pacientes sobrevivientes de
cáncer
Dra Titania Pasqualini
Sección Endocrinología, Crecimiento y
Desarrollo
Departamento de Pediatría
Hospital Italiano de Buenos Aires
20/04/2011 Titania Pasqualini 1SOBREVIVIR
La sobrevida al cáncer aumenta y en el año 2010 se supone que
1 / 715 adultos jóvenes (20-29a) va a ser un sobreviviente
80% de los niños con cáncer sobreviven a los 5a
La reintegración a la sociedad con un estilo de vida normal y
La fertilidad son objetivos muy importantes
SIGN 76. The long- term follow up of children treated for cancer. www.sign.com (accessed November,
2004)
J Clin Oncol 2001; 19: 3163
- 72
20/04/2011 Titania Pasqualini 2Cáncer
En USA el cáncer es la 2ª causa de muerte en niños
entre 1 y 14
Los más comunes son:
Leucemia
Tumores del SNC
Neuroblastoma
Wilms
non-Hodgkin linfoma
20/04/2011 Titania Pasqualini 3Plan de cuidar al sobreviviente
Implica un resumen comprensivo del tratamiento que provee
información sobre:
Fecha de diagnóstico de cáncer
Histología
Sitios afectados
Modalidades de tratamientos con dosis acumulativas
Riesgos potenciales sobre la salud relacionados al cáncer
Recomendaciones del cuidado de la salud
20/04/2011 Titania Pasqualini 4Guías basadas en riegos
The Children’s Oncology Group
Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of
Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers
http://www.survivorshipguidelines.org
20/04/2011 Titania Pasqualini 5Radioterapia craneal 20/04/2011 Titania Pasqualini 6
Radioterapia a la región hipotálamo hipofisaria
Orden de alteración
GH
Gonadotrofinas
ACTH
TSH
20/04/2011 Titania Pasqualini 7Crecimiento y radioterapia
La irradiación craneal es parte del tratamiento
de:
-Tumores del SNC,
-LLA,
-Tx de médula ósea.
En general, se asocia a quimioterapia.
20/04/2011 Titania Pasqualini 8Deficiencia de GH post radioterapia • Meduloblastoma • 30- 36 Gy, 75% • LLA: radioterapia craneal ó craneoespinal • 18- 24 Gy, 56% • Tx de médula ósea • Una dosis de 10 Gy ó dosis fraccionadas de 12 Gy, 20-70% 20/04/2011 Titania Pasqualini 9
Crecimiento y radioterapia
• El daño es mayor en:
– Pacientes que recibieron más dosis
– Más jóvenes al momento del tratamiento
– Se objetiviza más cuanto más tiempo post
tratamiento transcurre
20/04/2011 Titania Pasqualini 10Insuficiencia hipofisaria secundaria a tumores cerebrales y radioterapia 20/04/2011 Titania Pasqualini 11
Meduloblastoma
2a neoplasia más frecuente en niños
constituyen el 20% de todas las neoplasias
• Deficit de H de C:
– es el más frecuente
– se asocia a edad temprana de Rx
– Se diagnostica entre los 3 m y 5 a post Rx
Pasqualini y col.
Cancer 59:801, 1987
20/04/2011 Titania Pasqualini 12Meduloblastoma
• El hipotiroidismo primario es:
– la 2a alteración más frecuente
• La pubertad temprana es frecuente
• Pasqualini y col.
• Cancer 59:801, 1987
20/04/2011 Titania Pasqualini 13Meduloblastoma, n:26
Hallamos alteración de:
la secreción de GH en 17/21(81%)
la función tiroidea en 19/26 (73%)
la función gonadal en 13/26 (50%)
1 retraso puberal
2 hipogonadismos hipogonadotróficos
7 con aumento de FSH basal o post LHRH
3 oligomenorreas)
el eje adrenal 1/26 pacientes.
20/04/2011 Titania Pasqualini 1420/04/2011 Titania Pasqualini 15
Crecimiento
• El crecimiento puede afectarse por:
– deficiencia de GH 2aria a radioterapia
– impacto directo de la quimio ó radioterapia sobre
el esqueleto,
– hipotiroidismo.
20/04/2011 Titania Pasqualini 16Derivación al endocrinólogo por riesgo de
déficit de hormona de crecimiento
Hasta finalizar el crecimiento los niños deben ser evaluados
cada 6 meses
Derivar al endocrinólogo si
La talla se hallaRadioterapia
Crecimiento y desarrollo
puberal
20/04/2011 Titania Pasqualini 18Radioterapia
crecimiento y desarrollo puberal
La radioterapia craneal lleva a:
Pubertad temprana sobre todo en las niñas
Empuje de crecimiento subnormal y
Si la Rx es craneoespinal: desproporción corporal con
acortamiento de la estatura sentada
20/04/2011 Titania Pasqualini 19Pubertad precoz post radioterapia
Desinhibición de las influencias corticales sobre
el hipotálamo
Reducción del tono GABAérgico inhibitorio
20/04/2011 Titania Pasqualini 20Pubertad precoz y deficiencia gonadotrófica
7- 12 Gy no hay cambios
18- 24 Gy pubertad precoz, solamente en niñas
(PP, temprana ó rápida)
30- 50 Gy pubertad precoz en ambos sexos
Insuficiencia gonadotrófica raramente con dosisDéficit de GH y pubertad
Niña
4.8 años rabdomiosarcoma de oido izquierdo
Recibió Rx con acelerador lineal y quimioterapia
190
7 años de edad consulta por talla baja con EO 2
170
años atrasada
Volvió a la consulta a los 8 años
150
A los 10 años mamas V, vello pubiano III y
130 menarca 1 mes antes, EO 1.5 años adelantada
Se detectó déficit de GH y se realizó test de LHRH
cm
110
que mostró respuesta puberal
90
Con diagnóstico de pubertad temprana comenzó
tratamiento con análogo de LHRH a los 11.2 años,
70 habiendo presentado previamente 8 ciclos
Déficit de GH y menstruales
pubertad temprana post radioterapia. Despues de tres dosis de análogo se agregó GH a
50 una dosis de 0.5 U/kg/semana
Años.
30 A los 15 años suspendió el análogo de LHRH y
continuó 6 meses más con GH, finalizando con una
13
19
1
3
5
7
9
11
15
17
talla adulta de 145 cm, cercana a la talla materna.
20/04/2011 Titania Pasqualini 22Radioterapia craneal de baja dosis 18-24 Gy
Efecto tardío en mujeres
disminución de la secreción de LH,
pico atenuado de LH
fase lútea corta
esta última se ha relacionado a
falla ovárica incipiente y
abortos espontáneos
•Obstet Gynecol 116: 1171, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 23La radioterapia craneal lleva a:
190
El seguimiento del crecimiento de
170 estos niños debe realizarse
siempre
150
La alteración puede manifestarse
130 tardíamente, y
Finalizar con talla adulta por
cm
110
debajo de lo normal
90
Déficit de HC
70 Pubertad temprana sobre todo en
las niñas,
Empuje de crecimiento subnormal
Retardo de crecimiento post radioterapia.
50
Años.
30
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20/04/2011 Titania Pasqualini 24Insuficiencia central de ACTH
El daño depende de la dosis de Rx (>24 Gy) y es progresivo, más
frecuente a medida que se aleja del tratamiento
COG LTFUG recomienda con dosis > 40 Gy
Examen anual para detectar
anorexia
deshidratación
hipoglucemia
letargia
hipotensión inexplicable
Cortisol 8 hs
Durante 15 años
20/04/2011 Titania Pasqualini 25Riesgo de infertilidad 20/04/2011 Titania Pasqualini 26
Riesgo de infertilidad
Depende de
Sexo
Terapia del cáncer
Edad de tratamiento
Factores genéticos
20/04/2011 Titania Pasqualini 27Daño gonadal en mujeres
El ovario tiene un no determinado de folículos
primordiales
Máximo 5 meses in útero
300.000 19ª
La pérdida aumenta a los 37a
12-14a pre menopausia
n= 25000
Menopausia no 1000
Menor daño en las jóvenes
Obstetrical and Gynecological Survey, 65 (8): 531, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 28Daño gonadal en mujeres
Los agentes alquilantes
Aumentan la velocidad de destrucción o apoptosis de los
folículos en actividad
Disminuyen la secreción de los esteroides sexuales y
factores de crecimiento
Disminuyen AMH, inhibina, activina, TGFbeta
Aumenta FSH
Reclutamiento de folículos preantrales y maduración
> exposición a Chx; > apoptosis y degeneración
20/04/2011 Titania Pasqualini 29Daño gonadal en varones
Varones:
El epitelio germinal del varón es más sensible a los efectos de la
quimio y radioterapia que el ovario ó la célula de Leydig
Mecanismos de alteración:
Depleción de las células germinales: espermatogonias y stem
cells
Alteración en la diferenciación de las stem cells que sobreviven
Se lesiona a cualquier edad
Bakker y col. Eur J Pediatr 159: 31, 2000.
Wallace y col Lancet 6: 209, 2005
20/04/2011 Titania Pasqualini 30Terapia del cáncer 20/04/2011 Titania Pasqualini 31
Daño gonadal
Terapia del cáncer
Quimioterapia sistémica
Radioterapia espinal, pelviana, corporal total
Radioterapia hipotálamo- hipofisaria
>30 gy insuficiencia gonadotrófica
20/04/2011 Titania Pasqualini 32Daño gonadal según droga utilizada Alto riesgo Mediano riesgo Bajo riesgo Cfm Cis- platino Vincristina Ifosfamida Carboplatino Metotrexate Clormetina Doxorubicina Dactinomicina Busulfan Bleomicina Melfalan Mercaptopurina Procarbacina Vinblastina Clorambucil 20/04/2011 Titania Pasqualini 33
Riesgo de subfertilidad, segun patología tratada
Bajo 80%
LLA LMA Rx corporal total
Wilms Hepatoblastoma Rx pelviana o
testicular
Sarcoma de tej blando: I Osteosarcoma Tx de MO
Tumor de cel Sarcoma de Ewing sin mts Hodgkin
germinales sin Rx
Retinoblastoma Sarcoma de tej blando: II y III Sarcoma de tej
blandos: IV
Tumor cerebral: Neuroblastoma Sarcoma de
cirugía y 24 gy
20/04/2011 Titania Pasqualini 34Función gonadal Tx de médula ósea Rx corporal total:
Ciclofosfamida (dosis)
Mujeres Dosis (g) Varones Dosis
Edad (años) Edad (años)
40 5.2 Prepuberal ó > 365 mg/kg
puberal
30- 39 9.3
20- 29 20.4 adultos > 7.5 mg/m2
Pre y > 525 mg/kg
puberal
20/04/2011 Titania Pasqualini 36Daño gonadal
radioterapia
Campo
Dosis total
Esquema de fraccionamiento
20/04/2011 Titania Pasqualini 37Daño gonadal
radioterapia
Varones Mujeres
Azoospermia 1- 3 Gy Dosis efectiva
> 3- 4 Gy daño permanente esterilizante inmediata en
97.5% de las mujeres
Células de Leydig RN 20.3 Gy
12 Gy To N con LH alta 10a 18.4 Gy
20 Gy prepúberes
20a 16.5 Gy
30 Gy en adultos
30a 14.3 Gy
Eur J Pediatr 159: 31, 2000
Lancet 6: 209, 2005
Obstet Gynecol 116: 1171, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 38Daño gonadal según edad Menor daño en las jóvenes
Radioterapia y tamaño uterino
se afecta más
en las más jóvenes
con más dosis de Rx
se altera elasticidad muscular y vasos uterinos
Eur J Pediatr 159: 31, 2000
Obstet Gynecol 116: 1171, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 40Embarazo
Tx de médula ósea
Las mujeres que reciben Rx corporal tienen mayor riesgo de:
abortos espontaneos 37% vs 7% con solo Cfm preTx
partos prematuros 63% vs 18% con solo Cfm preTx
prematuros con bajo peso al nacer 25% vs 6.5 % poblacional
Blood 87:3045, 1996
Obstet Gynecol 116: 1171, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 41Daño gonadal
quimioterapia y radioterapia
Mujeres < 20a al tratamiento
42% menopausia a los 31a
Osteoporosis
Byrne y col Am J Obstet Gynecol 166: 788, 1992
20/04/2011 Titania Pasqualini 42Curva de incidencia acumulativa de menopausia precoz
20/5/98 Tx MO
AM FN 29/3/85, FA 4/5/01 16a1m, Menarca 12a7m, 3 ciclos
más
Antecedentes:
16/3/94 LMA 9a,
3/3/98 1era recaida 13a,
20/5/98 Tx MO TBI 1280r en 4d
13/5/99 FSH 75.7, LH 24.7 mUI/ml, Estradiol bajo, Inicicia tx de
reemplazo
Talla 166.9 cm, Peso 58.6 kg
20/04/2011 Titania Pasqualini 44 Sin tratamiento hormonal tiene:
12/5/04 (6ª post Tx) FSH 92 y LH 58 mUI/ml
18/10/04 Utero 64 x 19 x 34 mm, Endometrio 3.7 mm,
OD folículo 13 mm
CICLO ESPONTANEO 6/11/04 post suspensión de 21 días, 2
ciclos espontáneos más.
FSH 69 y LH 39 mUI/ml
Recomienza Premarin + Utrogestan
2o año de bioquímica
20/04/2011 Titania Pasqualini 45Daño gonadal
resumen
LLA no presenta daño gonadal,
Hodgkin: daño gonadal
89% de los varones
50% de las mujeres < de 30 años
Tx de MO: daño gonadal
68/100% de los varones,
recuperación 17% a los 7- 8 años
50/100% de las mujeres
recuperación a los 5 años
Obstet Gynecol 116:1171, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 46Embarazo y cancer
Evitar chx en el 1er trimestre
Si no es posible no dar agentes alquilantes, ni
antagonistas del ácido fólico
No amamantar durante la chx
No embarazarse dentro del 1er año post chx
20/04/2011 Titania Pasqualini 47Alteraciones por la enfermedad per se
Azoospermia:
Tumor testicular 9.6%
Hodgkin 18.2% , No Hodgkin 9.1%, LLA 0%
Tumores sólidos ó de tejidos blandos 3.7%
Human Reproduction 13:3256-61, 1998
20/04/2011 Titania Pasqualini 48CUIDAR NUESTROS NIÑOS HOY ES
TAMBIEN PROTEGER SU FUTURO
Sobrevivir al cáncer
Preservar la fertilidad
20/04/2011 Titania Pasqualini 49OPCIONES 20/04/2011 Titania Pasqualini 50
Preservación de la fertilidad. PROTECCION GONADAL TRASPOSICIÓN DE OVARIOS MANIPULACION HORMONAL CRIOPRESERVACION 20/04/2011 Titania Pasqualini 51
Radioterapia abdominal
trasposición de ovarios
AUTOR % de disfunción RADIOTERAPIA
ovárica
Thomas 75 Y
Ray 45 Y + pexia a linea
media
Shalet 100 Abdominal
Stillmen 68 Ovarios en el campo
14 En el borde del
campo
20/04/2011 Titania Pasqualini 52GnRHa
Autor Origen Enfermedad GnRH % FOP % FOP
control tratados
Pereyra- Argentina Hematológicos Leuprolide 4 12
Pacheco 100% 0%
Castelo- España Hematológicos Decapeptyl 26 29
Branco 77% 10%
Blumenfeld Israel Linfoma D-TRP 125 120
Leucemia GnRHa >50% 7%
Todas Europa 398 311
USA 43.5% 5.5%
Minerva Endocrinol 32: 23, 2007
20/04/2011 Titania Pasqualini 53Criopreservación
METODOS:
ESTABLECIDOS
EXPERIMENTALES
20/04/2011 Titania Pasqualini 54Criopreservación
METODOS:
ESTABLECIDOS
Mujeres:
Criopreservación de embriones
Hombres
Criopreservación de esperma
20/04/2011 Titania Pasqualini 55Criopreservación
mujeres
Método establecido
En adultos y con pareja:
Obtener ovocitos maduros pre tratamiento para IVF y
criopreservación de embriones
En adultos sin pareja con menor éxito
Criopreservar oocitos maduros (100 embarazos
reportados)
20/04/2011 Titania Pasqualini 56Criopreservación
biopsia ovárica para obtener tiras de corteza
un ovario entero
Al curarse:
auto Tx de tejido ovárico
Grundy y col. Arch Dis Child 84: 355, 2001.
20/04/2011 Titania Pasqualini 57Criopreservación
En prepúberes
Guardar tejido gonadal antes del tratamiento es lo más
prometedor
20/04/2011 Titania Pasqualini 58Criterios de Edinbourgh para criopreservación de tejido de corteza ovárica Edad
En adolescentes Las discusiones sensibles y claras sobre fertilidad son Beneficiosas Enfatizan la existencia de futuro Reaseguran que la meta del tratamiento es la curación 20/04/2011 Titania Pasqualini 60
Preservación de la fertilidad.
• Consentimiento:
• Naturaleza y riesgo del procedimiento de recolección y
alternativas,
• Probalidad de éxito del uso del material conservado y
riesgos de su utilización en el futuro,
• Utilización del material conservado para investigación,
• Que se hará con el material si el paciente muere.
• Medical & Pediatric Oncology 35:114, 2000
20/04/2011 Titania Pasqualini 61Preservación de la fertilidad.
consentimiento para el almacenamiento y uso futuro de gametas
Human Fertilisation and Embriology Authority
>18a en UK, >16a en Escocia
Menores
competencia Gillick: suficiente entendimiento e inteligencia pata realizar
una decisión informada
Si son células haploides solo el paciente puede firmar el consentimiento
20/04/2011 Titania Pasqualini 62Recomendaciones Investigación continua y estructurada Centralización de datos Rápida difusión de resultados Revisión rigurosa de los procedimientos Desarrollo del proceso de obtención del consentimiento informado 20/04/2011 Titania Pasqualini 63
Muchas gracias 20/04/2011 Titania Pasqualini 64
Embarazo y descompensación cardiaca
En mujeres tratadas en edad prepuberal con
Antraciclinas
doxorubicin, daunorubicin >300 mg/m2
Falla de crecimiento miocárdico:
Disfunción asintomática de VI
Cardiomiopatía
IC congestiva 5% a los 15a
Muerte
Obstet Gynecol 116: 1171, 2010
20/04/2011 Titania Pasqualini 65Radioterapia
la dosis
La alteración del eje GH es la primera y la mas frecuente. Los niños
son más vulnerables
7-12 Gy irradiación corporal total:
disfunción neuro-secretoria de GH en niños solamente ó
insuficiencia aislada de GH leve en niños solamente
18-24 Gy malignidad hematológica:
disfunción neuro-secretoria en niños solamente
insuficiencia puberal de GH ó
insuficiencia aislada de GH (30%) entre 2 a 5años de seguimiento
30-50 Gy tumores cerebrales no hipofisarios:
50-100 %, dependiendo del esquema de administración, la edad y
el tiempo de seguimiento post-Rx (80 % de los afectados lo están
dentro de los 5 años)
50-70 Gy carcinoma nasofaringeo y tumores de la base de cráneo:
100 % de los pacientes a los cinco años de seguimiento
20/04/2011 Titania Pasqualini 66También puede leer
