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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR TIPO I EN ADULTOS
Universidad de Sevilla
Facultad de Farmacia
Trabajo de Fin de Grado
Grado en Farmacia
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR
TIPO I EN ADULTOS
Realizado por: Ana María Cirera Ocaña
Lugar y fecha de presentación: 3 julio 2017, aula 2.3 de la Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacología y Farmacoterapia
Tutora: María Dolores Herrera González
Tipología del proyecto realizado: Revisión bibliográfica
1] ÍNDICE:
Resumen ...................................................................................................................................... 2
Introducción ................................................................................................................ ................ 2
Objetivos y justificación................................................................................................................ 3
Metodología …………………………………………………………………………………………………………………………… 3
Resultados y discusión …..………………………………………………………………………………………………………. 4
1. Definición …………………………......................................................................................... 4
2. Síntomas ………………………….......................................................................................... 4
3. Etiología: factores de riesgo o desencadenantes …………………………............................ 6
4. Epidemiología ………………………….................................................................................. 6
5. Fisiopatología ………………………….................................................................................. 8
5.1. Aspectos fisiológicos ................................................................................... 8
5.2. Sistema límbico ........................................................................................... 9
5.3. Sistema endocrino ..................................................................................... 10
6. Curso de la enfermedad y complicaciones................................................................ 10
7. Diagnóstico ………………………….................................................................................... 12
7.2. Detección del trastorno bipolar y sus virajes ............................................ 12
7.2. Métodos diagnósticos de la depresión y la manía .................................... 12
7.3. Diagnóstico diferencial manía- esquizofrenia ........................................... 14
8. Tratamiento ……………………………….………………………..……………………………………………….15
8.1. Clasificación y propiedades de los fármacos ..................................... 15
8.2. Pautas e indicaciones del tratamiento farmacológico .............................. 20
8.2.1. Tratamiento farmacológico del episodio depresivo agudo ....... 21
8.2.2. Tratamiento farmacológico del episodio maniaco agudo ........ 21
8.2.3. Tratamiento farmacológico de pacientes cicladores rápidos …. 22
8.2.4. Tratamiento farmacológico en fase crónica o de mantenimiento
................................................................................................... 22
8.3. Tratamientos alternativos no farmacológicos ........................................... 24
8.4. Tratamiento de mujeres embarazadas bipolares …………………………….……. 25
8.4. Tratamientos que precisan de control y monitorización …………………....... 26
9. Papel del farmacéutico en la vida del paciente bipolar ............................................ 28
10. Anexos .......................................................................................................... .......... 30
Conclusiones …………………………………………………………………………………………………………….………..… 33
Bibliografía …………………………………………………………………………………………………………………………… 33
1
2] RESUMEN:
El trastorno afectivo bipolar, denominado comúnmente como trastorno bipolar, bipolaridad o
trastorno maniaco-depresivo, es una enfermedad mental caracterizada por un estado de
ánimo cambiante que fluctúa entre dos polos completamente opuestos: la manía, o fase de
exaltación, euforia y grandiosidad, y la depresión, o fase de tristeza, inhibición e ideas de
muerte. Es una enfermedad con una prevalencia bastante alta a nivel mundial, sufriéndola en
nuestro país, España, un 3% de la población.
El campo de la fisiopatología y las bases genéticas de esta enfermedad siguen siendo
desconocidos hoy en día. Sin embargo, hay un dato que está claro: la gran heredabilidad
genética de la vulnerabilidad a sufrirla.
La bipolaridad ha sido poco diagnosticada por haberse confundido con la esquizofrenia, pero
gracias a los avances y a los estudios, actualmente este tipo de enfermos se están
diagnosticando de forma correcta. Esto ha permitido darles el tratamiento adecuado, para el
cual existe una amplia gama de fármacos, que se usan solos o en combinación, para mejorar
los síntomas. La base imprescindible del tratamiento farmacológico de la bipolaridad son los
eutimizantes o estabilizadores del ánimo, y más concretamente las sales de litio: único
fármaco efectivo tanto en la fase depresiva como en la maniaca. Este, para mayor eficacia, se
combina en politerapia con otros eutimizantes, antidepresivos y/o antipsicóticos.
Pese a existir tratamiento, esta enfermedad tiene un índice de cronicidad muy alto: los
fármacos no son capaces de curar la bipolaridad, solo pueden mantener estable el ánimo del
paciente. De ahí a que estos tengan muchas ciclaciones, pudiendo llegar a la complicación más
fatal: el suicidio.
Una característica muy habitual del enfermo bipolar son los problemas sociales: tienen
grandes dificultades en el trato con sus allegados y con la gente de su entorno debido a su
actitud conflictiva en la fase maniaca, y su permanente y profunda negatividad en la fase
depresiva. En prevención al suicido y los comportamientos impulsivos, es recomendable que
sus seres queridos se mantengan a alerta, comprendiendo y asumiendo que lo más probable
es que este tipo enfermos ponga muchos impedimentos para ello.
3] INTRODUCCIÓN:
En el estudio del trastorno afectivo bipolar y en la profundización de su tratamiento
farmacológico, nos ceñiremos a la investigación del trastorno bipolar tipo I por ser, en
comparación con el tipo II, la ciclotimia y el trastorno bipolar no especificado, de mayor
severidad de síntomas, mayor tasa de suicidio y mayor prevalencia. Además, se enfocará a la
edad adulta, ya que el diagnóstico, síntomas y tratamiento de esta enfermedad en niños,
adolescente y ancianos es muy diferente.
24] OBJETIVOS Y JUSTIFICACIÓN:
Con este trabajo de investigación pretendo conocer todos los aspectos del trastorno bipolar
(epidemiología, sintomatología, fisiopatología, bases moleculares...), centrándonos más
específicamente en el tratamiento de dicha enfermedad, investigando el por qué de la
complejidad de este tratamiento, especialmente con el litio.
También despierta interés el abordaje de los aspectos más novedosos del trastorno bipolar
con revisión exhaustiva de estudios clínicos y terapéuticos relacionados con la enfermedad
maniaco-depresiva: tratamiento en sus etapas tempranas y la profilaxis a largo plazo que
permita a los pacientes afectados por este trastorno disfrutar de una mejor calidad de vida.
La decisión de investigar sobre el trastorno bipolar nace de la vivencia cercana de un familiar
que la sufrió. Así pretendo concienciar (a mí misma y a todo aquel que esté interesado) de la
importancia del cuidado de las personas que sufren de trastornos mentales. Resulta
especialmente intrigante el poder que tiene la mente sobre el ser humano.
5] METODOLOGÍA:
Las fuentes de información principales usadas para elaborar esta investigación han sido el
Manual de Psicología Belloch (Belloch y cols., 2009) y el DSM-IV-TR (APA, 2002). Manuales que,
pese a que fueron publicados en el 2009 y 2002 respectivamente, son usados hoy en día, en el
2017, en el campo de la psicología como referencia de estudio y diagnóstico de esta
enfermedad. El manual DSM-IV-TR (manual americano) incluye diferencias con el CIE-10
(manual español), lo que ha permitido conocer y comparar los puntos de vista de estos dos
países sobre la bipolaridad.
Tras la revisión de estos soportes en papel, se ha trabajado con bases de datos (MedlinePlus,
Cochrane) y con plataformas electrónicas públicas relacionadas con el área de la salud, como:
Ministerio de Sanidad, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM),
Organización Mundial de la Salud (OMS), National Center for Biotechnology Information
(NCBI), Food and Drugs Administration (FDA), Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos (CADIME), Consejería de Salud de la Junta de Andalucía,
Sistema Nacional de Salud…
Para dicha investigación en internet se han usado las siguientes palabras claves: Trastorno
bipolar, Bipolaridad, Depresión, Manía, Guía práctica del trastorno bipolar, Guía farmacológica
del trastorno bipolar, Farmacología del trastorno bipolar, Farmacología del episodio depresivo,
Farmacología del episodio maniaco. Sobre los resultados obtenidos se filtró en base a la
antigüedad de la información.
El uso de material teórico de diferentes centros formativos (Universidad de Sevilla, Universidad
de Cádiz y academia AMIR) y de artículos periódicos han contribuido a la elaboración de este
trabajo.
36] RESULTADOS Y DISCUSIÓN:
1. DEFINICIÓN:
Autores como Hipócrates, Aristóteles, o el psiquiatra Kraepelin ya habían hablado en sus
tiempos de , … Pero fue el psiquiatra
alemán Karl Leonhard en 1957 el primero en separar los trastornos afectivos en
(personas con trastornos maniaco-depresivo o circulares) y (personas con
historia sólo de depresión o sólo de manía). Esta clasificación es la usada actualmente.
Sentirse triste o deprimido no es un síntoma suficiente para diagnosticar una depresión: en
este caso se hablaría de depresión subclínica. La depresión clínica o patológica es aquella que
necesita ayuda profesional y cumple los criterios diagnósticos establecidos por el manual DSM.
Por lo tanto, cuando se nombre el término , se referirá a .
El manual DSM, manual de psicopatología por excelencia, define el trastorno bipolar (TB)
como “aquellos trastornos anímicos en los que el sujeto ha padecido uno o más episodios
depresivos acompañados de al menos un episodio maníaco”. Este manual diferencia tipos de
trastorno bipolar:
Manía Hipomanía Depresión Depresión Síntomas no
mayor menor clasificables
TB tipo I X X
TB tipo II X X
Trastorno ciclotímico X X
TB no especificado X
Tabla 1. Niveles del trastorno bipolar según el manual DSM-IV-TR.
En este trabajo nos centraremos en el trastorno bipolar tipo I, por ser el más común y el más
grave, por lo que a partir de ahora, cada vez que se hable de , se referirá
a . Para entenderlo, han de explicarse sus dos fases o episodios:
Episodio depresivo mayor: “periodo (de al menos dos semanas) durante el que hay un
estado de ánimo deprimido o una pérdida de interés o placer en casi todas las
actividades, que afecta gravemente a la vida cotidiana del paciente”.
Episodio maniaco: “período concreto durante el cual el estado de ánimo es anormal y
persistentemente elevado, expansivo o irritable (durante al menos una semana, o
menos si se requiere hospitalización), que afecta gravemente a la vida cotidiana del
paciente”.
2. SÍNTOMAS:
Los síntomas del trastorno bipolar van a ser diferentes según el episodio en el que se
encuentre el paciente: episodio maniaco o episodio depresivo. Generalmente, un episodio
depresivo aparece de forma gradual, y un episodio maniaco de forma brusca (aguda) después
de un estrés psicosocial (APA, 2002). En esta tabla se muestra una comparativa de ambos
periodos (Belloch y cols., 2009).
4EPISODIO DEPRESIVO EPISODIO MANIACO
Tristeza, abatimiento, pesadumbre, e
infelicidad son los más habituales. Irascibilidad
Síntomas anímicos
Irritabilidad, sensación de vacío, Suspicacia
nerviosismo. Hiperactividad
Anhedonia (disminución de emociones Estado anímico elevado, eufórico, irritable.
positivas y de la capacidad de disfrute).
En casos graves, alegan “incapacidad de
En casos graves hay hostilidad, conductas
tener ningún sentimiento” e “incapacidad
destructivas y paranoia.
de llorar”.
Apatía, desmotivación, desesperanza, Estado de energía inagotable y desbordante.
Síntomas motivacionales y
falta de control, pérdida del sentido en Puede estar apenas sin dormir durante
la vida, e incapacidad de toma de semanas.
conductuales
decisiones. Levantarse de la cama, Hace planes y proyectos gigantescos.
asearse o elegir la ropa se hace casi Habla sin parar.
imposible.
Actividad hipersexual.
En casos graves hay retardo psicomotor
(enlentecimiento de respuestas Imprudencias temerarias, como regalar
motoras, del habla, del gesto…). dinero.
En casos extremos aparece estupor Presta poca atención a su apariencia: adopta
depresivo (mutismo y parálisis motora). un aspecto descuidado y poco aseado.
Procesos cognitivos muy acelerados: salta
Síntomas cognitivos
de un tema a otro, le cuesta mantener su
La memoria, la atención y la atención (fluctúa su foco de interés en
concentración se rinden drásticamente: cuestión de segundos), y posee habla
ya no pueden realizar tareas cotidianas. incoherente.
Pensamiento circular y rumiativo. Delirios de grandeza y/o de parentesco.
Autodesprecio, autoculpa y pérdida de Ideas irracionales sobre sus propias
la autoestima.
capacidades y autoestima exagerada.
No valora las consecuencias de sus actos.
El 70-80% pacientes sufre insomnio,
Síntomas físicos
pero un pequeño porcentaje tiene
Insomnio.
somnolencia diurna.
Fatiga y pérdida de apetito. Aumento del apetito.
Disminución de la actividad y deseos Aumento del umbral de la fatiga física (el
sexuales. paciente es incansable).
Molestias corporales difusas.
Son muy entrometidos, polemistas,
Síntomas interpersonales
controladores y se resisten a que se les
contradiga o se le intente convencer de
algo.
Deterioro de las relaciones con las Son ofensivos verbal y/o sexualmente, y las
personas de su entorno y pérdida de relaciones con su entorno se ven afectadas
interés por la gente. negativamente.
Pese a esto, bajo el estado de energía
desbordante y agilidad mental, son personas
seductoras, capaces de ilusionar y
manipular.
Tabla 2. Síntomas de los episodios depresivo y maniaco del trastorno bipolar. Tomado del Manual de
Psicopatología.
5Elena Sanz, jefa del servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario Quirón de Madrid, afirma
que la violencia no suele ser característica en estos pacientes. "En la fase depresiva, si utilizan
la violencia suele ser contra sí mismos; y en la fase de manía, si tienen un delirio de que le
persiguen, puede usarla como autodefensa, pero no es lo habitual", aclara Sanz.
3. ETIOLOGÍA: FACTORES DE RIESGO O DESENCADENANTES:
Tener antecedentes familiares de trastorno bipolar es el factor de riesgo más claro. Pero los
genetistas ya no hablan de “heredar una enfermedad mental”, sino de “heredar la
vulnerabilidad a una enfermedad mental”, la cual surge teóricamente de un conjunto de
genes que funcionan de manera anómala, y una parte de ese funcionamiento anómalo es lo
que se hereda. A pesar de esta evidencia, no se ha establecido ningún gen especifico para
dicha enfermedad; se piensa que no hay ninguna anomalía genética única para la bipolaridad.
Actualmente se cree que existe , es decir, que en diferentes familias con
la misma enfermedad psiquiátrica los genes anormales son distintos (M Stahl S, 2002).
Sin embargo, en el caso de que existiera la máxima cantidad de riesgo por la vulnerabilidad
genética, puede que la persona siga sin sufrir el trastorno mental a menos que otros factores
no genéticos, especialmente del entorno, interactúen de la manera adecuada para convertir
una vulnerabilidad latente en una enfermedad manifiesta (M Stahl S, 2002). Estos factores no
genético son:
Experiencias en la infancia.
Experiencias en la vida adulta, ya sean acontecimientos desagradables (como un
divorcio o la muerte de un ser querido) o acontecimientos positivos (como casarse u
obtener un ascenso en el trabajo).
Experiencias vitales que condicionen la personalidad, disminuyendo la capacidad de
amortiguar el estrés, de crecer y prosperar frente a adversidades…
Exposición a virus o toxinas.
Abuso de drogas o alcohol.
Embarazo o postparto: lo sufren el 30% de las embarazadas (Belloch y cols., 2009).
Condiciones médicas que pueden causar secundariamente síntomas afectivos
maníacos o depresivos. Un ejemplo muy común son los problemas de tiroides
(hipotiroidismo e hipertiroidismo).
Se concluye que solo la conspiración de riesgos genéticos y ambientales produce un trastorno
emocional. Esto se denomina “hipótesis de los dos impactos” (M Stahl S, 2002).
4. EPIDEMIOLOGÍA:
Este trastorno afecta a alrededor de 60 millones de personas en todo el mundo (OMS, 2017),
apareciendo 3 casos nuevos anuales por cada 10.000 habitantes (Belloch y cols., 2009).
Kathleen Merikangas, del Instituto Nacional de Salud Mental en Bethesda (EEUU), es la autora
principal de un estudio realizado en 2011 a 61.392 adultos de 11 países distintos, para
establecer cuál es la prevalencia, la comorbilidad asociada y la severidad de los síntomas del
trastorno bipolar. Los resultados de sus estudios fueron:
6 La prevalencia total del trastorno bipolar a lo largo de la vida es del 0.5-1.6%.
El estudio de la incidencia (número de casos nuevos en una población durante un
periodo de tiempo) se ve dificultado por los problemas diagnósticos de los primeros
episodios afectivos, pero se estima que hay entre 1.7 y 6.2 casos nuevos por cada
100.000 habitantes por año.
La comorbilidad de los pacientes bipolares es muy alta: tres cuartas partes cumplen
criterios para al menos otro trastorno mental (siendo la ansiedad el más común) y/o
trastorno somático (destacando las enfermedades cardiovasculares, el dolor crónico,
la obesidad, la diabetes, el VIH y el síndrome metabólico) (Fe Bravo M y cols., 2013).
Las cifras de comorbilidad por el abuso de sustancia son desorbitadas: el 50% consume
tabaco, del 29-46% consume cannabis, y del 10%-24% consume cocaína (Alonso M y
cols., 2012).
Los síntomas severos y la discapacidad severa es mayor en la depresión (74%) que en
la manía (50.9%).
Estados Unidos es el país con mayor número de afectados, mientras que la India es el
que menos enfermos posee. El trastorno bipolar lo sufren 3% de los españoles.
Menos de la mitad de los enfermos bipolares recibe tratamiento, en particular en los
países de bajos ingresos, donde sólo el 25% ha contactado con el sistema de salud
mental.
El trastorno bipolar lo sufren por igual tanto mujeres como hombres, y también se inicia a la
misma edad (a los 20-25 años), disminuyendo el riesgo a partir de los 50 años. Sin embargo, lo
que sí se diferencia en ambos sexos es que las mujeres suelen comenzar con un episodio
depresivo y tienen ciclos más rápidos, y los hombres suelen empezar con un episodio maniaco
y tienen ciclos más lentos (Alonso M y cols., 2012).
Por último, destacar que, mientras que la población general tiene un riesgo del 1-2% de sufrir
trastorno bipolar (Palacios Boix AA, 2006), las personas que tienen antecedentes familiares de
esta enfermedad tienen aumentados los porcentajes:
El trastorno bipolar (TB) tiene una alta heredabilidad
HERMANOS del paciente FAMILIARES DE 1º GRADO
HIJOS del paciente
del paciente
Hermanos de madre:
El 30% de los hijos
4.5% riesgo de padecer TB.
presentan algún tipo de
Hermanos de padre: 2.4%
trastorno bipolar.
Hijo de un progenitor
riesgo de padecer TB. El 50% de los
Gemelos monocigóticos familiares de 1º grado
afectado: 4-24% riesgo
(de un solo óvulo): 70% presentan TB.
de padecer TB.
Hijo de ambos
(entre 40-90%) riesgo de 8% más riesgo de
padecer TB. padecer TB.
progenitores afectados:
Gemelos dicigóticos (de
50-75% riesgo de
dos óvulos): 23% riesgo de
padecer TB.
padecer TB.
Tabla 3. Incidencia y riesgo de trastorno bipolar en la familia.
75. FISIOPATOLOGÍA:
Un sujeto sano cuando sufre variaciones de humor modifica su dinámica cerebral y su
actividad neuroendocrina, pero sus mecanismos homeostáticos regulan esta alteración,
asegurando el funcionamiento normal del organismo. Entonces, ahora cabe preguntarse cómo
el organismo mantiene una depresión, teniendo en cuenta la gran capacidad de
autorregulación y defensa que posee. El “círculo vicioso de la depresión” descrito por González
de Rivera (1984) sigue siendo la explicación a día de hoy:
Estrés
Inferioridad competitiva y
pérdida de personas, Alteración de la
oportunidades, refuerzos, neurotransmisión
gratificaciones...
Desinterés por el medio e
Depresión
inhibición generalizada
Desánimo, desesperanza,
indefesión/ desvaliamiento
Tabla 4. Círculo vicioso de la depresión, por González de Rivera (1984).
Se puede observar que la clave de la fisiopatología del la depresión se encuentra en la
alteración de la neurotransmisión cerebral: la depresión es el resultado final de la interacción
de múltiples factores que modifican las pautas de neurotransmisión entre los hemisferios
cerebrales y el sistema límbico, y alteran de manera reversible los circuitos cerebrales de
recompensa y castigo, conductuales y fisiológicos (Belloch y cols., 2009).
5.1. ASPECTOS FISIOLÓGICOS:
Un ensayo español llevado a cabo en el Hospital Gregorio Marañón (Madrid), en colaboración
con el Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y Hospital Niño
Jesús (también en la capital), contó con la participación de 70 pacientes de 7 y 18 años que
fueron estratificados en tres grupos: esquizofrenia, trastorno bipolar y otras psicosis que no se
encuadran en ninguna de las categorías anteriores. A todos ellos, y a otros 51 voluntarios
sanos, se les realizó una prueba de imagen del cerebro. La prueba demostró que tanto los
afectados de esquizofrenia como los que padecen trastorno bipolar tienen un volumen más
pequeño de tejido nervioso en el giro medio del lóbulo frontal en comparación con los
voluntarios sanos. Lo que no está claro es si esta pérdida de tejido nervioso es una
consecuencia de la enfermedad o no. Todavía queda mucho por investigar.
8Los estudios mediante neuroimagen cerebral muestran un aumento del flujo sanguíneo en las
regiones límbicas y paralímbicas, y un descenso del flujo sanguíneo en el córtex prefrontal
lateral. Pero esto sólo ocurre en algunos individuos: no existe ninguna alteración específica
asociada a la depresión (APA, 2002). Del mismo modo, el trastorno bipolar presenta lesiones
cerebrales, pero con variaciones interindividuales respecto a la zona de dicha lesión: se han
observado lesiones en el hemisferio derecho, así como de lesiones bilaterales subcorticales o
periventriculares, lesiones corticales en el hemisferio izquierdo, etc… incluso pacientes con
lesiones cerebrales mínimas (Belloch y cols., 2009).
5.2. SISTEMA LÍMBICO:
En la depresión, la actividad de la noradrenalina, dopamina y adrenalina, neurotransmisores
implicados en el placer y la recompensa, está aumentada. Cuando la estimulación de
recompensa dura demasiado tiempo se propaga hacia los centros del castigo, porque estas
vías están muy próximas. Esto se ve reforzado por el aumento del neurotransmisor
responsable del sufrimiento y del castigo: la serotonina (Belloch y cols., 2009).
La serotonina también regula la estimulación excesiva, ejerciendo un efecto inhibitorio sobre
la conducta, lo que ocasiona los síntomas depresivos de apatía, desmotivación, desesperanza, falta
de control… Además de las alteraciones del sueño, el apetito, la actividad sexual, los ritmos
circadianos, etcétera.
Es interesante mencionar que en invierno disminuye la capacidad de fijación de la serotonina a
sus receptores, por lo que la predisposición de sufrir depresión en invierno es mayor que en
otras estaciones del año (Belloch y cols., 2009).
Sin embargo, en el episodio maníaco también hay un aumento de la serotonina, pero las
catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) aumentan, produciendo los típicos
síntomas de efusividad, tan contrarios a los síntomas del episodio depresivo.
La acetilcolina es otro importante neurotransmisor en el sistema límbico, encargada de la
concentración, la atención y la lógica. En estados depresivos predomina la actividad colinérgica
frente a la noradrenérgica y en estados maniacos predomina la actividad noradrenérgica
frente a la colinérgica (Belloch y cols., 2009), aunque en ambos periodos la neurotransmisión
de la acetilcolina es muy baja.
Por último, los opiáceos endógenos, como las endorfinas (responsables de la euforia y de la
sedación entre otras funciones), cumplen una hipótesis sencilla: aumentan en la fase maníaca
y disminuyen en la fase depresiva.
Catecolaminas Serotonina Acetilcolina Endorfinas
Depresión
Manía
Tabla 5. Comparativa de las alteraciones del sistema límbico en el episodio depresivo y en el episodio maníaco.
95.3. SISTEMA ENDOCRINO:
Establecer una relación entre alteraciones psicológicas y parámetros endocrinos supone
afirmar que no es una depresión primaria, si no síntomas psicológicos secundarios a una
enfermedad somática (Belloch y cols., 2009).
a. Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal:
La cadena de control de este sistema endocrino empieza con la hormona hipotalámica
liberadora del corticotropina (CRH), la cual estimula la producción de hormona corticotropa
hipofisaria (ACTH), que a su vez estimula la secreción de hormonas glucocorticoides o
corticosteroides, entre las que destaca el cortisol.
La neurotransmisión noradrenérgica ejerce efecto inhibidor de la producción de CRH. En la
depresión, al estar disminuida la cantidad de noradrenalina, hay una excesiva secreción de
CRH, y por lo tanto, de cortisol, mantenida durante 24 horas al día. Es, decir, desaparecen las
normales fluctuaciones circadianas de secreción de cortisol.
b. Eje tiroideo:
Se ha observado que los pacientes con hipotiroidismo son propensos a la depresión: es
frecuente encontrar en la depresión niveles inferiores de las hormonas tiroideas
(triyodotironina o T3 y tiroxina o T4). Por el contrario, los pacientes con hipertiroidismo
muestran hiperactividad semejante a la manía.
La administración de hormonas tiroideas coadyuva al tratamiento de algunas formas de
depresión, potenciando la acción de los antidepresivos. Sin embargo, la depresión no tiene
respuesta de la tirotropina u hormona hipofisaria estimulante del tiroides (TSH) a la inyección
de su hormona reguladora: la hormona hipotalámica liberadora de la tirotropina (TRH).
c. Hormona del crecimiento:
El pico normal de secreción de la hormona del crecimiento (GH) es durante el sueño delta,
antes de la aparición de la primera fase del sueño REM. En los pacientes deprimidos se ha
detectado una hipersecreción diurna de la GH.
6. CURSO DE LA ENFERMEDAD Y COMPLICACIONES:
Los trastornos bipolares tienen claramente un curso muy recurrente. Lo habitual es que un
paciente bipolar sufra entre 8 y 9 episodios de manía o depresión de media a lo largo de su
vida, aunque el intervalo entre cada episodio disminuye con la edad (Tajima K y cols., 2013). La
duración de los episodios pueden ser desde días hasta meses (estimándose una duración
media de 4 meses), siendo los episodios depresivos más duraderos que los maniacos. (Belloch
y cols., 2009).
Las recaídas y recurrencias afectan a prácticamente todos los pacientes. Los índices de
cronicidad del trastorno bipolar son muy altos (del 15 al 53%) y más del 90% de los sujetos
tienen un trastorno recidivante. Es un hecho contrastado que el riesgo de recaídas aumenta…:
10 … con la edad del paciente, probablemente debido a que con la edad los intervalos son
cada vez más cortos.
… con su historial clínico: cuanto más larga es la historia previa de episodios, mayor es
el riesgo de recaídas.
… con el número de episodios previos: cuanto mayor sea el numero de episodios
previos, mayor es el riesgo de recaídas.
… en el momento justo después de salir de un episodio.
La velocidad de recuperación es de 5 semanas de un episodio de manía y de 9 semanas de un
episodio depresivo. Aun así, casi nunca están absolutamente libres de síntomas entre cada
episodio, siendo los depresivos los síntomas residuales más comunes que los maniacos.
Se conoce que un bipolar que tenga hipotiroidismo tendrá ciclos bipolares más rápidos, y que
un bipolar que tenga hipertiroidismo sufrirá síntomas maniacos más precipitados o
empeorados (APA, 2002).
Algo que está demostrado es que cuanto más precoz es el trastorno bipolar, peor
funcionamiento psicosocial y mayor ciclación (es decir, más episodios anuales) tendrá esa
persona.
El trastorno bipolar es la sexta causa médica de discapacidad a nivel mundial (Alonso M y cols.,
2012): los trastornos mentales producen más pérdidas de años de vida sana que todos los
cánceres combinados o incluso que las infecciones de VIH. Estos datos deben servir para
sensibilizar al clínico de la necesidad de centrar la evaluación de los pacientes depresivos no
sólo en los aspectos sintomatológicos, sino también en las consecuencias discapacitantes.
En los trastornos anímicos siempre se aprecia, por definición, una alteración del
funcionamiento social y laboral. Esto puede llegar a ser incapacitante: es común que el
paciente permanezca en la cama casi todo el día, tener bajas laborales continuadas (el 57% es
incapaz de trabajar) y descuidar las tareas normales, incluido el aseo personal. Además, en los
pacientes mentales recurrentes, como es el caso del trastorno bipolar, se incrementa el riesgo
de aparición de enfermedades médicas y de una mayor necesidad de servicios asistenciales.
El trastorno bipolar no tratado o mal tratado puede desembocar en episodios maníacos o
depresivos, siendo necesaria la hospitalización (a veces en contra de la voluntad del enfermo,
consentida por su tutor legal o por la justicia) para evitar poner en riesgo la propia seguridad
del paciente o la seguridad de los demás.
Bajo la depresión un paciente puede tomar decisiones precipitadas (como abandonar los
estudios, el trabajo o la familia). Pero la complicación más grave es el suicidio. De hecho, entre
el 50-70% de los suicidios de la población general están motivas por síndromes depresivos.
Prácticamente el 50% de los pacientes con trastorno bipolar han tenido al menos un intento de
suicidio en su vida, y el 25% finalmente acaban cometiéndolo (Merikangas KR y cols., 2011).
11Pero este riesgo no está relacionado con la gravedad de los síntomas, sino más bien con otras
variables:
Ser varón.
Ser mayor de 40 años.
Abuso de alcohol y/o drogas.
Impulsividad y ansiedad.
Tener deseos comunicados de quitarse la vida.
Tener sucesos vitales estresantes.
Historial familiar de suicidio.
Paradójicamente, el suicidio no se comete en el momento peor de el episodio depresivo, sino
unos 8 o 9 meses después de la remisión sintomática (Belloch y cols., 2009).
7. DIAGNÓSTICO:
7.1. DETECCIÓN DEL TRASTORNO BIPOLAR Y DE SUS VIRAJES:
Los síntomas físicos (como problemas de sueño, fatiga, pérdida de apetito, disminución de la
actividad y deseos sexuales, y molestias corporales difusas) son síntomas muy útiles a la hora
de detectar la bipolaridad, ya que es el médico internista o general, y no el profesional de la
salud mental, el que trata en primera instancia a este tipo de pacientes, que acuden
declarando este tipo de síntomas (Belloch y cols., 2009).
A la hora de detectar el empeoramiento del paciente (es decir, si tiene un brote psicótico, o
fluctuaciones maniaco-depresivas) es sumamente importante enseñar métodos al paciente y a
sus familiares para que puedan evaluar día a día el estado de la enfermedad. Una técnica muy
eficaz consistiría en poner diariamente en una escala del 1 al 10 los síntomas u otros
idiosincrásicos del paciente en función de su gravedad.
7.2. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LA DEPRESIÓN Y LA MANÍA:
Una vez detectado un paciente potencialmente bipolar, el médico psiquiatra procederá a una
entrevista con el paciente, normalmente con preguntas sobre sus antecedentes familiares, sus
fluctuaciones del estado de ánimo recientes, etcétera. Incluso podrá pedir un examen
completo, pruebas de laboratorio y hablar con sus familiares (MedlinePlus, 2017).
La entrevista se verá apoyada por herramientas, como el método diagnóstico “PHQ-9 de
depresión” (ayuda a identificar pacientes con depresión, Anexo 1) o el método diagnóstico
“Escala de Desesperanza de Beck (BHS)” (basado en una visión cognitiva de la desesperanza,
Anexo 2) (Aragón J y cols., 2011).
Esta nueva información obtenida junto con el historial clínico del paciente, se comparan con
los criterios que establecen los manuales de psicopatología para elaborar el diagnóstico
definitivo (APA, 2002):
12CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL
EPISODIO DEPRESIVO MAYOR EPISODIO MANÍACO
1. Presencia de 5 o más de los siguientes 1. Periodo diferenciado de un estado de ánimo
síntomas durante un periodo de 2 semanas, anormal y persistentemente elevado,
la mayor parte del día, casi todos los días, que expansivo o irritable, que dura al menos una
representan un cambio respecto a la semana, o cualquier duración si es necesaria
actividad previa. Uno de los síntomas debe la hospitalización.
ser 1) o 2) obligatoriamente para 2. Presencia de 3 o más de los siguientes
considerarse episodio depresivo mayor: síntomas durante el periodo (o 4 si el estado
1) Estado de ánimo depresivo la mayor de ánimo es solo irritable):
parte del día, casi cada día. 1) Autoestima exagerada o
2) Disminución acusada del interés o de grandiosidad.
la capacidad para sentir placer en 2) Disminución de la necesidad de
todo o casi todo (en actividades, en dormir (por ejemplo, se siente
personas, en el sexo…). descansado tras sólo 3 horas de
3) Pérdida importante de peso sin sueño).
régimen o aumento de peso, o 3) Más hablador de lo habitual o
pérdida o aumento del apetito verborreico.
4) Insomnio (es más frecuente) o 4) Fuga de ideas o experiencia subjetiva
hipersomnia (es menos frecuente) de que el pensamiento está
5) Agitación o enlentecimiento acelerado.
psicomotores (observable por los 5) Distraibilidad: su atención se desvía
demás, no mera sensación de fácilmente hacia estímulos banales o
inquietud o enlentecimiento). irrelevantes.
6) Fatiga, cansancio y falta de energía. 6) Aumento de la actividad
7) Sentimientos de inutilidad o de culpa intencionada (social, laboral,
excesivos o inapropiados, que académica, sexual…) o agitación.
pueden ser delirantes. Gran pérdida 7) Implicación excesiva en actividades
de autoestima. placenteras que tienen un alto
8) Disminución de la capacidad para potencial para producir
pensar o concentrarse, o indecisión. consecuencias graves (como
9) Pensamientos recurrentes de compras irrefrenables,
muerte (no sólo temor a la muerte), indiscreciones sexuales, inversiones
e ideación, tentativa o plan económicas alocadas…).
específico de suicidio. 3. La alteración del estado de ánimo es
2. Los síntomas provocan malestar clínicamente suficientemente grave como para provocar
significativo o deterioro social, laboral o de deterioro laboral o de las actividades sociales
otras áreas importantes de la actividad del habituales o de las relaciones con los demás,
individuo. o para necesitar hospitalización con el fin de
3. Los síntomas no son provocados por una prevenir los daños a uno mismo o a los
sustancia o por una enfermedad médica. demás, o hay síntomas psicóticos.
4. Los síntomas no se explican por un duelo, por 4. Los síntomas no son provocados por una
ejemplo por la pérdida de un ser querido, a sustancia o por una enfermedad médica.
no ser persistan durante más de 2 meses y
estén asociados a una gran incapacidad
funcional, preocupaciones mórbidas de la
inutilidad, ideación suicida, síntomas
psicóticos o enlentecimiento psicomotor.
Tabla 6. Criterios diagnósticos del trastorno bipolar. Tomado del manual DSM-IV-TR (2002).
137.3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL MANÍA- ESQUIZOFRENIA:
El diagnóstico diferencial entre el periodo maníaco del trastorno afectivo bipolar y el trastorno
psicótico esquizofrénico es a veces difícil, porque pueden compartir algunos síntomas como la
idea de grandiosidad y persecución, irritabilidad, agitación y síntomas catatónicos.
La característica diferencial es la euforia: siempre aparece en las manías, y raramente en la
esquizofrenia (Belloch y cols., 2009). Además, los síntomas maniacos y depresivos que
aparezcan en la esquizofrenia no son suficientes en número, duración e importancia clínica
para cumplir los criterios (APA, 2002).
Manía Esquizofrenia
Trastorno afectivo o del
Trastorno psicótico
estado de ánimo
Habla menos coherente, conductas
Euforia, hiperactividad, fuga de más extravagantes, afecto más
ideas plano, y alucinaciones más
complejas y persistentes
El diagnóstico de trastorno
El diagnóstico de trastorno
esquizoafectivo se debe usar
bipolar se debe emplear cuando
cuando hay al menos un episodio
hay episodios claros de manía y
donde los síntomas psicóticos
depresión, y no hay síntomas
dominen el cuadro clínico y los
psicóticos que duren más de 2
síntomas afectivos son fugaces, o
semanas antes o después de que
los síntomas psicóticos persisten
el episodio maníaco o depresivo
durante más de 2 semanas sin la
se haya resuelto (Alonso M y cols.,
presencia de ningún síntoma de
2012).
trastorno del humor (Alonso M y
cols., 2012).
Tabla 7. Características diferenciales entre la manía y la esquizofrenia.
La tendencia a comparar y relacionar la manía y la esquizofrenia puede deberse no solo a que
presentan una sintomatología similar, sino también a que tienen una causa genética muy
parecida (Salgado P, 2016): según un estudio llevado a cabo por la Universidad de Cambridge,
el quid de la cuestión se encuentra en la reducida expresión de los genes encargados de
producir mielina en el sistema nervioso central (fundamental para la conducción de los
impulsos eléctricos a través de las neuronas) y los oligodendrocitos (células que producen la
mielina).
La mayoría de editorialistas (como la OMS y el DSM-IV-TR) y equipos profesionales (como
CIBERSAM) coinciden en que aun no hay marcadores genéticos claros que afirmen que estas
dos enfermedades son realmente una sola, ya que indican únicamente una mayor
vulnerabilidad, pero no tienen utilidad clínica de momento (Valerio M y Matey P, 2009).
14El retraso medio en diagnosticar el trastorno bipolar es de 10 años (Fe Bravo M y cols., 2013),
probablemente debido a esta confusión, que ha llevado a un erróneo diagnóstico diferencial:
los depresivos con sintomatología psicótica solían recibir la etiqueta de esquizofrénicos.
8. TRATAMIENTO:
“La forma más eficaz para tratar a muchos pacientes con depresión es a través tanto de la
terapia psicológica como de la medicación antidepresiva prescrita”, afirma el doctor Mitchell
Mathis MD, director de la División de Productos Psiquiátricos de la FDA.
El déficit de neurotransmisión es fácil de corregir mediante procedimientos farmacológicos,
pero surge la necesidad de un tratamiento psicológico simultáneo, ya que si el paciente vive en
un entorno de baja gratificación, carecerá de habilidades para desarrollar nuevas actividades,
relaciones y actitudes, aunque responda sintomáticamente al tratamiento farmacológico
(Belloch y cols., 2009).
Algunos ejemplos de tratamientos psicológicos son la activación conductual, la terapia
cognitiva-conductual y la psicoterapia interpersonal, que se pueden llevar a cabo con
diferentes dinámicas: cara a cara, individuales, en grupo, dispensados por profesionales o por
terapeutas, etcétera (OMS, 2017).
José Luis Carrasco, psiquiatra del Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid, dice que
"en general, con la medicación y con psicoeducación, la mayoría de los pacientes pueden llevar
una vida normal". Pese a esto, hay que tener claro dos puntos importantes:
El tratamiento permitirá controlar la enfermedad pero no la puede curar.
Los efectos indeseables al fármaco aparecen antes que la mejoría clínica; si estos no
son discapacitantes, se debe continuar con el tratamiento.
8.1. CLASIFICACIÓN Y PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS:
A] ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO O EUTIMIZANTES:
Carbonato de litio
Carbamazepina
Valproato
Eutimizantes
Estabilizantes del Oxcarbazepina
comunes
ánimo o Lamotrigina
eutimizantes Clonazepam
Olanzapina
Quetiapina
Aripiprazol
Otros
Gabapentina
eutimizantes
Topiramato
Verapamilo
Clonidina
Tabla 8. Clasificación esquematizada de los fármacos estabilizadores del ánimo.
15A.1] Carbonato de litio:
El litio es el estabilizante anímico más usado en Europa.
Puntualizar que la idea de que la bipolaridad es consecuencia de una falta de litio es un error.
El litio es una sustancia extraña al organismo humano.
Su mecanismo de acción, aunque no se conoce con exactitud, consiste en una actuación
simultanea sobre varios sistemas hiperactivados: por un lado es capaz de alterar el transporte
de sodio en células nerviosas y musculares, reduciendo sus concentraciones intracelulares, y
por otro produce un bloqueo del ciclo de los fosfatidilinositoles, inhibiendo la síntesis de
fosfolípidos.
Los efectos secundarios más comunes son las alteraciones gastrointestinales (diarrea, sabor
metálico, náuseas, vómitos, fatiga, o anorexia) y las alteraciones neurológicas (temblor fino
distal, que suele ser sospecha de intoxicación). Ambos se solucionan disminuyendo la dosis
(Tajima K y cols., 2013).
Habrá que retirar el tratamiento sólo en caso de aparezcan efectos indeseados como:
glomerulonefritis, nefritis intersticial, alteración de la conducción y del ritmo cardiaco, y
psoriasis (Tajima K y cols., 2013).
Debido al estrecho margen terapéutico del litio, existe la posibilidad de sufrir una intoxicación
con litio durante el tratamiento.
0.5 1 mEq/L 1.5 2 mEq/L 2.5
mEq/L mEq/L mEq/L
•Nivel •Trastorno •Somnolencia •Miocionias •Coma
terapéutico intestinal •Ataxia •Hiperreflexia •Muerte
adecuado •Anorexia •Convulsiones
Tabla 9. Niveles terapéuticos del litio y efectos adversos más usuales cuando se produce una intoxicación.
La causa más frecuente de intoxicación es la pérdida de sodio y agua. Esta se trata con
diuréticos osmóticos, aunque a veces hay que recurrir a una hemodiálisis: proceso en el cual la
sangre del paciente es filtrada fuera del cuerpo por una máquina y posteriormente se devuelve
al cuerpo del paciente (J. Lavonas E, Buchanan J, 2015). Además, se toman medidas de soporte
(mantenimiento de constantes vitales), hidratación intensa, lavado gástrico (si es por
sobredosis)… (Tajima K y cols., 2013)
A.2] Eutimizantes destacados:
Valproato o ácido valproico: Anticonvulsivante usado como eutimizante. Sus posibles efectos
secundarios son: hepatopatía severa, pancreatitis, agranulocitosis, poliquistosis ovárica,
trombopenia, alopecia y, por ultimo y muy importante, teratogenia (Tajima K y cols., 2013).
16Carbamazepina: Anticonvulsivante usado como eutimizante. Sus posibles efectos secundarios
son: agranulocitosis y leucopenia, hiponatremia y alteraciones intestinales (Tajima K y cols.,
2013).
Lamotrigina: anticonvulsivante, cuyos efectos indeseados más destacados son: rash cutáneo y
disminución del efecto de los anticonceptivos orales.
Clonazepam: benzodiazepina.
B] ANTIDEPRESIVOS:
Nefazodona
Antiserotoninérgicos Trazodona
Mianserina
Inhibidores de la Moclobemina
monoaminooxidasa Triancipromida
(IMAO) Fenelcina
Amitriptilina
Sedantes Clomipramida
Doxepina
Antidepresivos Imipramida
tricíclicos Activadores Desipramina
(ATC) Nortriptilina
Trimipramina
Amoxapina
Otros
Naptrotilina
Dosulepina
Antidepresivos Fluxentina
Inhibidores
Fluvaxomina
selectivos de la
Citalopram
recaptación de
Escitalopram
serotonina
Paroxetina
(ISRS)
Sertralina
Inhibidores
selectivos de la
recaptación de Reboxetina
noradrenalina
(ISRN)
Inhibidores de la
Venlafaxina
recaptación de
Desvenlafaxina
noradrenalina y
Duloxetina
serotonina
Agomelatina
Oxitriptan
Alprazolam
Otros
Nefadozona
Amoxapina
Mirtazapina
Tabla 10. Clasificación esquematizada de los fármacos antidepresivos.
17Los antidepresivos ejercen su acción en la sinapsis neuronal a nivel de diferentes áreas
cerebrales, de forma que modifican la neurotransmisión. Actúan fundamentalmente sobre los
sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos y noradrenérgicos, a fin de aumentar la
cantidad de serotonina y noradrenalina respectivamente. Esto lo consiguen aumentando la
liberación de estos, bloqueando sus mecanismos de degradación o modificando sus
receptores. También actúan sobre otros sistemas de neurotransmisores en menor medida,
como de la dopamina, acetilcolina, histamina, y sobre receptores pre y postsinápticos alfa y
beta-adrenérgicos (Tajima K y cols., 2013).
La mayoría no modifica el estado de ánimo en individuos normales, es decir, no producen
efectos euforizantes, por consiguiente, no son fármacos capaces de crear adicción ni
tolerancia. Pero sí son medicamentos que pueden provocar:
Virajes/ cambio de ciclo/ cilclaje. Es un empeoramiento del curso de la enfermedad
durante el tratamiento agudo de la depresión bipolar por aparición de un cuadro de
manía.
Síndrome de retirada (síntomas gastrointestinales, cefalea, ansiedad, insomnio…). Este
efecto se puede evitar disminuyendo gradualmente la dosis durante 6-8 semanas
después del tratamiento estándar.
FÁRMACOS
MECANISMO DE ACCIÓN EFECTOS SECUNDARIOS
ANTIDEPRESIVOS
Combinación de un potente antagonismo Priapismo (erecciones
Antiseroto- de los receptores de serotonina A2, junto prolongadas en los hombres),
ninérgicos con un bloqueo débil de la recaptación pero son poco frecuentes (M
de serotonina (M Stahl S, 2002). Stahl S, 2002).
Los IMAO no selectivos
Bloquean de manera irreversible la
provocan “crisis
enzima monoaminooxidasa (MAO),
IMAO adrenérgicas” o “crisis
inhibiendo así la degradación de la
(Inhibidores de hipertensivas” (taquicardia,
serotonina y noradrenalina (Tajima K y
la Monoamino- arritmia, hipertensión,
cols., 2013).
oxidasa) hipertermia, diaforesis) y los
Las IMAO interaccionan mucho con la
IMAO selectivos dan
tiramina contenida en muchos alimentos,
náuseas, alteraciones del
lo que causa sus efectos secundarios.
sueño, mareos…
Cabe destacar las
Inhiben de forma no selectiva las bombas manifestaciones
de recaptación de la serotonina y la cardiovasculares (hipotensión
ATC
noradrenalina, además de ejercer acción ortostática), temblor,
(Antidepresivos
antagonista sobre diversos receptores: sequedad de boca,
Tricíclicos)
adrenérgicos alfa, colinérgicos sudoración excesiva, visión
muscarínicos o histaminérgicos (M Stahl borrosa, estreñimiento,
S, 2002). disuria y retención de orina
(Pérez Santana JM, 2003)
18Estos fármacos son muy
Inhiben selectivamente la bomba de
selectivos hacia la
ISRS recaptación de serotonina, con lo que
serotonina, por lo que tienen
(Inhibidores de aumenta la disponibilidad de esta
muy pocos efectos
la Recaptación sustancia en la sinapsis. A largo plazo
secundarios: nauseas y
de Serotonina) también inducen modificaciones de los
diarrea son los más
receptores postsinápticos de la
frecuentes (Tajima K y cols.,
serotonina (Tajima K y cols., 2013).
2013).
ISRN
Inhiben selectivamente la bomba de
(Inhibidores Produce más insomnio y
recaptación de noradrenalina, con lo que
Selectivos de la ansiedad que los ISRS (Tajima
aumenta la disponibilidad de esta
Recaptación de K y cols., 2013).
sustancia en la sinapsis.
Noradrenalina)
Inhibidores de Son muy seguros. Los efectos
Son inhibidores duales de la recaptación
la recaptación adversos que puedan
de noradrenalina y serotonina, y además
de ocasionar son leves y poco
lo hacen de forma selectiva (M Stahl S,
noradrenalina y frecuentes (Tajima K y cols.,
2002).
serotonina 2013).
Antidepresivo Produce importante sueño,
Antagonista alfa-2-presinápticos y
atípico: aumento del apetito y
antagonista histamínico (5-HT2 y 5-HT3).
Mirtazapina aumento de peso.
Tabla 11. Mecanismos de acción y efectos secundarios de los fármacos antidepresivos.
C] ANTIPSICÓTICOS O NEUROLÉPTICOS:
De alta Flufenazina
potencia Haloperidol
Típicos/ De potencia Trifluoperazina
clásicos media Perfenazina
Clorpromazina
De baja
Tioridazina
potencia
Antipsicóticos o Fenotiazina
neurolépticos
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Sertindol
Atípicos/
Quetiapina
nuevos
Amisulprida
Ziprasidona
Aripiprazol
Paliperidona
Tabla 12. Clasificación esquematizada de los fármacos antipsicóticos.
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