EFECTOS DEL USO DE PREBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER - Revista SAN
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REVISIÓN Actualización en Nutrición Vol. 21 Nº 2 Abril-Junio de 2020: 65-70 ISSN 1667-8052 (impresa) ISSN 2250-7183 (en línea)
NUTRICIÓN
EFECTOS DEL USO DE PREBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS
EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
EFFECTS OF THE USE OF PREBIOTICS AND PROBIOTICS
IN ALZHEIMER'S DISEASE
Nadia Olazo Márquez1
1
Lic. en Nutrición Clínica, Posgrados, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP), México
Correspondencia: Nadia Olazo Márquez
E-mail: bsb_ieney@hotmail.com
Presentado: 16/03/20. Aceptado: 20/05/20
Conflictos de interés: la autora declara no tener conflictos de interés
RESUMEN ABSTRACT
Introducción: la enfermedad de Alzheimer es la forma más Introduction: Alzheimer's disease is the most common form
común de demencia, la cual se asocia con el deterioro pro- of dementia; it is associated to the progressive deterioration
gresivo de las funciones cognitivas; se caracteriza por la for- of cognitive functions. It is characterized by the formation of
mación de ovillos neurofibrilares y placas seniles conformadas neurofibrillary tangles and accumulation of β-amyloid plaques.
por la sustancia β-amiloide. Work development: the microbiota-intestine-brain axis
Desarrollo: el eje microbiota-intestino-cerebro permite la co- allows the communication between the gastrointestinal tract
municación entre el tracto gastrointestinal y el cerebro. La micro- and the brain. The intestinal microbiota undergoes modifica-
biota intestinal sufre modificaciones por el envejecimiento como tions due to aging such as increased intestinal permeability and
el incremento de la permeabilidad intestinal y la translocación bacterial translocation. In the presence of dysbiosis, changes
bacteriana. En presencia de disbiosis, los cambios en la motilidad in gastrointestinal motility and secretion alter neuroendocrine
y la secreción gastrointestinal alteran las células neuroendocrinas cells and the immune system, affecting the release of neuro-
y del sistema inmune, y afectan la liberación de neurotransmiso- transmitters. Thus, modifications of the microbiota can cause
res. Así, las modificaciones de la microbiota pueden ocasionar la the neuroinflammation that is seen in Alzheimer's disease.
neuroinflamación que se observa en la enfermedad de Alzhei- Prebiotic products and strains of probiotics have proven to be
mer. Los productos prebióticos y cepas de probióticos demostra- neurologically beneficial in this disease since an improvement
ron ser beneficiosos a nivel neurológico en dicha enfermedad, has been observed in neurotransmitter expression and cogni-
detectándose expresión de neurotransmisores y mejoría en las tive functions.
funciones cognitivas. Conclusions: the use of prebiotics and probiotics in
Conclusiones: se ha documentado el uso de prebióticos y pro- Alzheimer's disease has been documented, stating reduction
bióticos en la enfermedad de Alzheimer, y se refirió que ocasio- of intestinal inflammation and dysbiosis, as well as the im-
nan reducción de la inflamación intestinal y disbiosis, así como provement of cognitive functions in these patients. However,
mejora de las funciones cognitivas en estos pacientes. Sin em- since the research is new, in Alzheimer’s disease the use of
bargo, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer aún no probiotics has not been contemplated for treatment or con-
se contempla el uso de los probióticos y tampoco se ha consi- sidered as prevention.
derado como manera preventiva dado que las investigaciones
son recientes.
Palabras clave: eje microbiota-intestino-cerebro; enferme- Key words: Alzheimer's disease; microbiota-intestine-brain
dad de Alzheimer; prebiótico; probiótico. axis; prebiotic; probiotic.
Actualización en Nutrición 2020; Vol. 21 (65-70) Actualización en Nutrición 2020; Vol. 21 (65-70)
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INTRODUCCIÓN que los ovillos neurofibrilares con la despoblación
La demencia es un síndrome que se caracteriza neuronal, el patrón de atrofia y el déficit cognitivo5,7.
por el deterioro progresivo de las funciones cogniti-
vas que afecta la memoria, el pensamiento, la orien- Eje microbiota-intestino-cerebro
tación, la comprensión, la capacidad de aprendizaje, El eje microbiota-intestino-cerebro consiste en
el lenguaje y el juicio1. Se estima que en 2013 había una señalización bidireccional entre el tracto gas-
44 millones de personas con demencia a nivel glo- trointestinal y el cerebro que es vital para el man-
bal; además se calcula que de un 5 a un 8% de tenimiento de la homeostasis a través de niveles
la población general mayor de 60 años sufre de- neuronales, hormonales e inmunológicos. Para su
mencia en un determinado momento. De acuerdo funcionamiento se requieren el sistema nervioso
con datos de la Organización Mundial de la Salud central (SNC), los sistemas neuroendocrino y neu-
(OMS), para el año 2030 el número de personas con roinmune, el sistema nervioso autónomo (SNA) (sim-
demencia será de 82 millones y alcanzará los 152 pático y parasimpático), el sistema nervioso entérico
millones para 2050. En América Latina y el Caribe (SNE), el eje hipotalámico pituitario adrenal (HPA) y
la prevalencia de demencia se encuentra entre un 6 la microbiota intestinal8-10. A través de la señaliza-
y un 6,5 por cada 100 adultos mayores de 60 años, ción bidireccional, el cerebro tiene influencia sobre
considerando un aumento a 4,1 millones para el las funciones motoras, de secreción y sensoriales del
año 2020 y 9,1 millones para 2040. Cabe señalar intestino y, por otro lado, el intestino manda señales
que la enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma que intervienen en la función cerebral.
más común de demencia, la cual es responsable del Un ejemplo de cómo existe comunicación bidi-
60 al 70% de los casos1,2. reccional entre la microbiota intestinal y el cerebro
La EA es un proceso degenerativo que se ca- es que la primera produce ácidos grasos de cadena
racteriza por alteraciones cerebrales que afectan corta (AGCC), los cuales tienen propiedades neu-
regiones como la neocorteza, el área entorrinal, el roactivas y actúan en regiones cerebrales; se detectó
hipocampo, el núcleo amigdalino, el núcleo basal, que el butirato participa en la liberación del factor
el tálamo anterior y algunos núcleos monoaminérgi- neurotrófico derivado del cerebro (BNDF, por sus si-
cos del tronco encefálico3. Asimismo, la EA afecta el glas en inglés) en el hipocampo, el cual es importan-
proceso de liberación de acetilcolina por las células te para la supervivencia de las neuronas existentes,
colinérgicas y se presentan otras alteraciones neu- y permite el crecimiento y diferenciación de nuevas,
roquímicas como la disminución en la actividad de así como su sinapsis9-11.
los sistemas catecolaminérgico, serotoninérgico y de La alteración en el SNC y SNE resulta en modifica-
neuropéptidos y aminoácidos con capacidad neuro- ciones de la respuesta al estrés y el comportamiento,
transmisora y neuromoduladora4,5. por lo cual la comorbilidad de enfermedades como
Dentro de los cambios que se presentan en el ansiedad con desórdenes gastrointestinales se rela-
cerebro de los pacientes con EA está la formación de ciona con dichos cambios. En estas enfermedades
ovillos neurofibrilares, en los cuales hay microfibras hay disbiosis presente que genera cambios en la
densamente apiñadas y trenzadas o filamentos de motilidad gastrointestinal, afecta la secreción y ge-
proteína que reemplazan el material celular de los nera hipersensibilidad visceral, se alteran las células
cuerpos celulares de las neuronas; éstos están for- neuroendocrinas y del sistema inmune, lo que modi-
mados por la proteína tau, la cual forma parte de la fica la liberación de neurotransmisores y se generan
familia de proteínas unidas a microtúbulos y se en- manifestaciones psiquiátricas. Cabe señalar que dis-
carga de mantener la estructura del soporte interno biosis es la pérdida del equilibrio entre las células de
de los axones. Por otro lado, hay desarrollo de placas un organismo humano y las células bacterianas que
seniles, las cuales son neuronas muertas mezcladas lo habitan11, y su presencia se ha relacionado con
con fragmentos de moléculas de proteína, su núcleo alteraciones de las concentraciones de ácido gam-
está formado por la sustancia β-amiloide (Aβ). Se ma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés)
ha propuesto que Aβ estimula a las caspasas que y BNDF, por lo cual aparecen enfermedades como
destruyen a las neuronas y ocasionan la pérdida del ansiedad, EA o autismo8,10,11.
funcionamiento cognitivo6. Estos procesos son los La disbiosis también es causante de la expresión
marcadores biológicos de la EA; las placas seniles alterada de los neurotransmisores del SNC y SNE
se correlacionan con la pérdida sináptica, mientras que, junto con la modificación de las funciones mo-
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toras y sensoriales del intestino como un vaciamien- cremento de la permeabilidad intestinal y la translo-
to gástrico y tránsito intestinal lentos y reducción del cación bacteriana. Las alteraciones de la microbiota
complejo motor migratorio, se asocian con la reduc- pueden ocasionar procesos inflamatorios que con-
ción de la expresión génica de las enzimas para la tribuyen a la neuroinflamación observada en EA18.
síntesis y transporte de los neurotransmisores13. Especies como Lactobacillus y Bifidobacterium
Se ha encontrado que algunas bacterias tienen la metabolizan glutamato para producir GABA; cuan-
capacidad de generar neurotransmisores, por ejemplo: do hay disbiosis, se generan alteraciones en su pro-
Escherichia, Bacillus y Saccharomyces spp. producen ducción y en la de AGCC. Cabe señalar que la se-
norepinefrina; Candida, Streptococcus y Enterococcus ñalización incorrecta de GABA se relaciona con EA,
spp. generan receptores de serotonina (5HT); Bacillus mientras que los bajos niveles de AGCC se asocian
producen dopamina y Lactobacillus, acetilcolina9. con alteraciones de la respuesta inmunológica y
El estudio del eje microbiota-intestino-cerebro afectación de las funciones del SNC y sistema ner-
se realizó a través de ratones libres de gérmenes; vioso periférico. Al hacer autopsias en pacientes con
con ello se demostró cómo el microbioma influye EA se encontró que los niveles de GABA están dis-
en el desarrollo morfológico y funcional de distintas minuidos en la corteza frontal, temporal y parietal.
regiones del cerebro. Quigley14 mencionó que en es- Mientras tanto, en modelos de ratones se observó
tos ratones se observó menor expresión de factores que la señalización elevada de GABA reduce la neu-
neurotróficos y de BNDF en la corteza, hipocampo rotransmisión de acetilcolina en el hipocampo19-21.
y amígdala. En otros estudios se encontró que estos Se ha documentado que la Cyanobacteria en la
ratones tuvieron ausencia de memoria no espacial y microbiota intestinal produce neurotoxina N-meti-
de trabajo, con déficit cognitivo significativo9. lamino-L-alanina (BMAA), la cual se relaciona con
el desarrollo de EA. Además, otros factores como
Microbiota intestinal y estrés, ansiedad, enfermedad inflamatoria intestinal
enfermedad de Alzheimer crónica o malnutrición, producen dicha neurotoxi-
El término microbiota se refiere a la comunidad na. Gracias a ello, ocurre disfunción del sistema ner-
de microorganismos vivos que residen en un nicho vioso y se generan depósitos de Aβ y desarrollo de
ecológico determinado, como el intestino grueso, ovillos neurofibrilares19.
que es una de las comunidades más pobladas, donde
la cifra de microorganismos es de aproximadamen- Prebióticos y probióticos
te 1012-1014, es decir, 100 billones; incluyen especies en la enfermedad de Alzheimer
nativas que colonizan permanentemente el tracto Prebiótico se refiere a los ingredientes fermenta-
gastrointestinal y otras que lo hacen de forma transi- dos que originan cambios específicos en la composi-
toria. El microbioma es el conjunto formado por los ción y actividad de la flora gastrointestinal, y brindan
microorganismos, sus genes y sus metabolitos; alber- beneficios al hospedero al estimular selectivamente
ga más de mil especies bacterianas diferentes, aun- el crecimiento y la actividad de las especies de bac-
que el número y diversidad varían con la edad, por terias que están establecidas en el colon. Algunos
ejemplo, en el envejecimiento se presentan cambios componentes de la fibra dietética pueden conside-
en la microbiota; otros factores condicionantes son rarse como prebióticos, como la inulina, fructo-oli-
los ambientales, carga genética, tipo de dieta y estilo gosacáridos, galacto-oligosacáridos, pirodextrinas e
de vida, también pueden influir las condiciones de es- isolmalto-oligosacáridos22.
trés, infecciones e ingesta de antibióticos15-17. Por otra parte, el término probiótico significa
Existe una relación entre la microbiota y el siste- “a favor de la vida” y, de acuerdo con la Organiza-
ma nervioso central donde se observó que tiene un ción de las Naciones Unidas para la Alimentación
efecto en el comportamiento, el estado de ánimo, la y la Agricultura (FAO, sus siglas en inglés) y la OMS,
respuesta al estrés, la salud psicológica, el desarrollo son los microorganismos vivos que confieren efectos
de trastornos de ansiedad y depresión; esto se co- beneficiosos para la salud del hospedero cuando se
rresponde con el eje microbiota-intestino-cerebro15-17. suministran en cantidades adecuadas; un producto
La microbiota intestinal sufre modificaciones por probiótico debería contener >106-108 unidades forma-
el envejecimiento ya que existe una reducción de doras de colonias (UFC)/g o bien >108-1010 UFC/dosis
bacterias como Bacteriodetes, Lactobacillus y Bifido- de células viables23,24.
bacterium. Además, hay otros cambios como el in- Los efectos benéficos que tienen los probióticos
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son diversos, como el mejoramiento de la resisten- en dichos animales el metabolito scyllo-inositol se
cia contra patógenos, estimulación del sistema in- incrementó en el hipocampo; éste se empleó pre-
munológico, prevención de infecciones intestinales, viamente para inhibir la agregación de Aβ. Por el
mejora de la intolerancia a la lactosa, reducción del contrario, hubo disminución de myo-inositol, el cual
riesgo de cáncer de colon, entre otros23,25. Aunque se encuentra aumentado en portadores APOE4 en
también se ha visto que algunas cepas tienen me- EA preclínica antes de la detección de niveles ele-
canismos específicos como efectos neurológicos, vados de Aβ. El incremento de myo-inositol indica
inmunológicos, endocrinológicos y producción de desmielinización y proliferación de células gliales en
sustancias bioactivas. la inflamación30.
El estudio del uso de los prebióticos y probióti- En el caso de los prebióticos los beneficios que
cos en la enfermedad de Alzheimer es reciente; sin se observan se deben a la disminución de la disbio-
embargo, se demostró que modifican la microbiota sis que, como se mencionó, altera la expresión de
intestinal, lo cual puede mejorar la función cogni- ciertos neurotransmisores y causa daño en las fun-
tiva por la expresión de receptores que producen ciones cognitivas como el aprendizaje o la memo-
neurotransmisores y neuromoduladores, así como la ria. Por otra parte, se identificó que ciertas cepas de
síntesis de GABA, norepinefrina, serotonina, dopa- probióticos como Bifidobacterium longum mejoran
mina y acetilcolina26. Por ejemplo, cuando se utilizó las funciones cognitivas, por ejemplo, la suplemen-
el oligosacárido de la Morinda officinalis (OMO) en tación con dosis de 15 x 109 UFC de una mezcla de
modelos animales con EA, se observó inhibición del Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum
estrés oxidativo y de apoptosis neuronal; se conside- y Bifidobacterium longum optimizó la memoria es-
ra que también restaura el metabolismo energético pacial dependiente del hipocampo y la plasticidad
normal, aumenta la viabilidad celular y el potencial sináptica en las ratas administradas con Aβ31.
de la membrana mitocondrial. En los estudios reali- Por otro lado, con un tratamiento compuesto de
zados se detectó aumento de acetilcolina y disminu- Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum,
ción de acetilcolinesterasa, además las células de los Bifidobacterium lactis y Bifidobacterium longum
grupos tratados con OMO presentaron una morfo- en ratas con EA se encontró que el deterioro en el
logía celular superior y mayor número que las de los aprendizaje y la memoria disminuye, así como el
grupos no tratados. Por otro lado, los niveles de no- número y tamaño de las placas Aβ y los niveles de
radrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) y MDA se mantienen óptimos32.
ácido acético 5-hidroxiindole (5-HIAA) se redujeron Se detectó que al administrar cepas de Lacto-
en los grupos de ratas con EA, mientras que la admi- bacillus y Bifidibacterium en ratones, las placas Aβ
nistración de OMO promovió la secreción de dichas disminuyen su tamaño y mejora la memoria espa-
sustancias. También se indicó que OMO mejora los cial; además MDA y la superóxido dismutasa (SOD)
niveles de las citoquinas inflamatorias y aumenta los alcanzan niveles adecuados en el hipocampo, lo que
de las antiinflamatorias27. Asimismo, la administra- también ayuda a la disminución de las placas32. Es
ción de este oligosacárido inhibió la producción de importante mencionar que la deficiencia de SOD,
malondialdehido (MDA). glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa en la mitocon-
Cabe señalar que MDA es un producto final de dria y el citosol genera estrés oxidativo debido a que
la peroxidación lipídica y se ha asociado como un la destrucción de radicales libres disminuye; el estrés
mecanismo de neurodegeneración en la EA; niveles oxidativo contribuye a la acumulación de Aβ e hiper-
elevados se relacionan con disminución de la capa- fosforilación de tau, y genera neurodegeneración y
cidad cognitiva28,29. declive cognitivo33.
Otro prebiótico estudiado en la EA es la inulina, En otro estudio, al alimentar a los ratones con un
la cual produce AGCC, disminuye el estrés oxida- producto lácteo compuesto por L. plantarum, L. fer-
tivo y previene la neurodegeneración. En modelos mentum y L. casei, se atenuó la neuroinflamación y
animales alimentados con inulina se ha encontrado la pérdida de memoria; este producto inhibió la ace-
mayor proporción de Prevotella, la cual se relaciona tilcolinesterasa e incrementó la catalasa, SOD, GPx y
con la producción de AGCC. Los bajos niveles de glutatión (GSH) en los tejidos del cerebro. Asimismo
AGCC se asocian con alteraciones de la respues- se observó disminución de los niveles MDA y óxido
ta inmunológica y afectación de las funciones del nítrico (NO) donde había deterioro de la memoria
SNC y sistema nervioso periférico20. Por otro lado, inducido por Aβ34. Por lo tanto, el producto lácteo
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se asoció con la restauración de la neurotransmisión se encontró diferencia en los niveles de NO y otros bio-
colinérgica y la atenuación de la neuroinflamación marcadores de estrés oxidativo e inflamación entre el
debido al aumento de antioxidantes y la inhibición grupo control y el que consumió probióticos31,35.
de la acetilcolinesterasa. No obstante, en otro estudio donde se utilizaron Lac-
A su vez L. plantarum produce metabolitos in- tobacillus y Bifidobacterium con dosis de 3 x 109 UFC,
volucrados en mecanismos bioquímicos del cerebro no hubo diferencia estadísticamente significativa
y protege las neuronas al estabilizar su estructura y entre el grupo control y el de los probióticos al apli-
la integridad de las membranas. Se descubrió que la car Test Your Memory (TYM), así como en los facto-
cepa MTCC1325 de L. plantarum produce acetilcoli- res inflamatorios y antiinflamatorios como el TNF-α,
na en la corteza cerebral y el hipocampo, y que las ra- IL-6 e IL-1037,38. Entonces los efectos de los probióti-
tas tratadas con esta cepa presentan mejor memoria cos pueden depender de la edad o la severidad del
espacial y cambios positivos en el comportamiento35. desorden cognitivo.
Al tratar ratones con un producto lácteo fermen-
tado con Lactococcus lactis hubo una disminución CONCLUSIONES
de la cantidad de Aβ1-42 soluble en el cerebro, prin- Recientemente se comenzó a estudiar la corre-
cipalmente en la corteza cerebral y el hipocampo, lación entre la disbiosis y las alteraciones neurológi-
en un 21 y 12,5% respectivamente. La producción cas, y se sugirió que la microbiota intestinal afecta el
de BDNF y de factor neurotrófico derivado de la glía comportamiento y éste también ocasiona cambios en
(GDNF, sus siglas en inglés) en el hipocampo fue ella. Hay evidencia de que la microbiota tiene efectos
mayor en los ratones alimentados con el producto sobre las funciones cognitivas; se relacionó la presen-
lácteo que en el grupo control. Además, la inges- cia de disbiosis con alteraciones que contribuyen a la
ta del producto lácteo fermentado incrementó la neuroinflamación observada en la EA. Algunos auto-
expresión de sinaptofisina, que es un marcador de res documentaron el uso tanto de prebióticos como
sinapsis neuronal36. de probióticos en la EA, y refirieron que ciertas cepas
Las condiciones de inflamación y estrés oxidativo ocasionan reducción disbiosis, así como mejoría de
debido a EA pueden asociarse con un aumento de las funciones cognitivas en estos pacientes.
bacterias gram negativas o coliformes, y una dismi- Como se conoce, la EA se relaciona con la pre-
nución de la proporción de probióticos a coliformes, sencia de estrés oxidativo, el cual puede prevenirse
lo que podría conducir a neuroinflamación y estrés con el consumo de productos prebióticos y algunas
oxidativo a través de la activación de la microglía30. cepas de probióticos. Sin embargo, aún faltan más
Una microglía muy activada puede generar produc- investigaciones sobre su empleo en la EA dado que
tos neurotóxicos como especies reactivas de oxíge- aún quedan por resolver dudas acerca de los meca-
no (ROS), NO, citoquinas y quimioquinas, que con- nismos de acción, qué cepas son efectivas o dosis,
ducen a muerte cerebral36. entre otras cuestiones.
Se demostró que la fermentación con P. candi-
dum genera oleamida, la cual suprime la producción REFERENCIAS
microglial de TNF-α derivada de los depósitos Aβ en
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