ENFERMEDADES METABÓLICAS LISOSOMALES. MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES
←
→
Transcripción del contenido de la página
Si su navegador no muestra la página correctamente, lea el contenido de la página a continuación
ENFERMEDADES METABÓLICAS
LISOSOMALES. MANIFESTACIONES
OSTEOARTICULARES
MJ Rua Elorduy
Hospital Universitario de Cruces. Vizcaya
Rua Elorduy MJ. Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares.
Protoc diagn ter pediatr. 2014;1:231-9
INTRODUCCIÓN ETIOLOGÍA
La patología articular no inflamatoria o con Las enfermedades lisosomales (EL) se producen
escasos signos de inflamación obliga a plan- por el déficit de enzimas específicas intralisoso-
tear un amplio diagnóstico diferencial. En este males o del sistema de proteínas transportado-
campo se encuentran incluidas alteraciones ras, del núcleo al citoplasma, encargadas de la
producidas por defectos específicos enzimáti- hidrólisis ácida de macromoléculas situadas en
cos, como son las enfermedades por depósito el interior de los lisosomas. Este defecto enzi-
lisosomal. Estas enfermedades producen un mático produce un acúmulo progresivo del sus-
daño crónico progresivo y multiorgánico don- trato correspondiente en diferentes tejidos, lo
de el sistema esquelético se ve implicado de
que conduce a una enfermedad crónica y mul-
forma importante y especialmente preferente
tiorgánica1.
en las formas atenuadas.
El reconocimiento de los genes que codifican
Desde el campo de la Reumatología intenta-
las hidrolasas facilita el diagnóstico precoz de
mos evitar falsos diagnósticos de enfermedad
estas alteraciones, lo que es importante para
inflamatoria y/o autoinmunitaria, dado que
algunas enfermedades lisosomales inician los establecer el tratamiento enzimático sustitu-
síntomas con artropatías fácilmente confun- tivo para aquellos casos en que este se en-
dibles con una artritis idiopática juvenil u otra cuentra disponible.
enfermedad reumatológica.
La herencia es autosómica recesiva en todas,
Es importante conocer también los síntomas excepto en la enfermedad de Fabry, la mucopo-
extraarticulares que representan una buena lisacaridosis (MPS) tipo II o la enfermedad de
guía en la búsqueda de esta patología. Hunter, y la más recientemente descrita enfer-
medad de Danon, ligadas al cromosoma X.
231
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
En la Tabla 1 se muestran las enfermedades y la visceromegalia son signos destacables, no
más frecuentes y/o asociadas a síntomas reu- ocurre lo mismo en las formas leves2.
matológicos, con el déficit enzimático corres-
pondiente y el sustrato acumulado. Los fenotipos atenuados desarrollan un cua-
dro clínico con alteraciones osteoarticulares
preferentes, por lo que debemos considerar
CLÍNICA algunas EL en el diagnóstico diferencial de ar-
tropatías y síndromes dolorosos que pueden
Todas las EL son heterogéneas, pero en sus for- simular una enfermedad reumatológica.
mas completas se manifiestan por fenotipos típi-
cos con características físicas que las identifican. Las manifestaciones osteoarticulares más fre-
Aunque la alteración neurológica y hematológica cuentes son dolores óseos, retraso de creci-
Tabla 1. Enfermedades lisosomales con manifestaciones osteoarticulares
Tipo Nombre Sustrato Déficit enzimático
MPS I Hurler, Hurler-Scheie y Dermatan y Alfa-1-Iduronidasa
Scheie Heparan sulfato
MPS II Hunter Dermatan y Iduronato sulfatasa
Heparan sulfato
MPS III Sanfilippo A Heparan sulfato para todos los Heparán sulfato sulfatasa
Sanfilippo B subtipos N Ac.Alfa.DGlucosaminidasa
Sanfilippo C Ac CoA: Alfa glucosaminidasa
Sanfilippo D N-acetiltrasnsferasa
N Ac Glucosamina 6 sulfatasa
MPS IV Morquio A Queratán sulfato Galactosa 6 sulfatasa
Morquio B Condroitin-sulfato β Galactosidasa
MPS VI Maroteaux-Lamy Dermatan sulfato Arilsulfatasa β
MPS VII Sly Heparan sulfato y β Glucuronidasa
Condroitin 4/6 sulfato
ML-I Sialidosis II Sialoglicosacáridos N-acetil neuraminidasa
ML-II Leroy Oligosacáridos UDP-N acetilglucosamina 1 fosfotransferasa
ML-III Seudo-Hurler
GlicPr Fucosidosis Glicoproteinas α Fucosidasa
GlicPr α Manosidosis Glicoproteinas α-manosidasa
ESL Fabry Glucoesfingolípidos α-Galactosidasa
ESL Gaucher Glucosilcerámida Glucosidasab-ácida
ESL Farber Carámido Carámida ácida
ESL Niemann-Pick Esfingomielinasa Esfingomielina
GlucG Pompe Glucógeno Glucosidasa α Acida
Danon Glucógeno LAMP-2
ESL: esfingolipidosis; GlicPr: glicoproteinosis; GluG: glucogenosis; ML: mucolipidosis; MPS: mucopolisacaridosis.
232
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
miento, contracturas articulares, túnel carpia- normal y el aspecto físico normal o poco acen-
no, coxalgia recidivante, displasia de cadera y tuado. Estas dos son las llamadas formas ate-
disostosis múltiples. Otras más específicas nuadas de MPS-I. El inicio de los síntomas es
son las acroparestesias (enfermedad de Fabry) alrededor de los tres años y de los cinco años,
y los nódulos periarticulares (enfermedad de respectivamente.
Farber) (Tabla 2).
Existen, menos frecuentemente descritas, for-
Otros signos asociados son valvulopatía car- mas leves con similares características para las
diaca, y alteraciones otorrinolaringológicas y otras MPS, especialmente MPS-II o Hunter y
oftalmológicas. MPS-VI o enfermedad de Maroteaux-Lamy.
Mucopolisacaridosis (MPS) Síntomas osteoarticulares en las MPS
Se producen por una deficiencia de las enzimas La manifestación más sugerente es la contrac-
necesarias para la degradación de los mucopo- tura articular sin signos inflamatorios. Es fre-
lisacárisdos, glicosaminoglicanos (GAG), lo que cuente la afectación de manos: mano en garra
origina un aumento de su eliminación en ori- y dedos en resorte, así como el síndrome del
na. El depósito en los ligamentos, tendones y túnel carpiano. Alteraciones radiológicas: di-
cápsula articular da lugar a contracturas arti- sóstosis, anomalías vertebra les y displasia de
culares. Las formas atenuadas se presentan cadera3-5.
con escasa sintomatología orgánica o incluso
con expresión monosintomática articular. Se pueden asociar hernia inguinal o umbilical,
opacidad corneal, valvulopatía, infecciones de
Las mucopolisacaridosis más frecuentes son vías respiratorias y sordera, signos importan-
las MPS–I que comprenden tres subtipos tes para el diagnóstico.
(Tabla 1) La forma grave o Hurler presenta un
fenotipo característico. Para nuestro objetivo, El primer estudio es la determinación de glisa-
son relevantes la forma intermedia (enferme- minoglicanos en orina (GAG), requiriendo para
dad de Hurler-Scheie) y la forma leve (enfer- su confirmación el estudio de la actividad en-
medad de Scheie), que presentan inteligencia zimática en fibroblastos o leucocitos.
Tabla 2. Manifestaciones musculoesqueléticas en enfermedades lisosomales
Signos clínicos Enfermedad Signos clínicos Enfermedad
Contracturas articulares Mucopolisacaridosis Debilidad muscular Enfermedad de Pompe
Mucolipidosis Enfermedad de Danon
Síndrome del túnel carpiano Mucopolisacaridosis Nódulos Enfermedad de Farber
Mucolipidosis
Acroparestesias Enfermedad de Fabry
Disostosis óseas Mucopolisacaridosis Dolores óseos Enfermedad de Gaucher
Mucolipidosis Enfermedad de Niemann Pick
Glicoproteinosis Enfermedad de Fabry
233
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
En la Figura 1 se muestra el algoritmo de estu- Mucolipidosis III
dio para MPS partiendo del síntoma guía de
contractura articular. La asociación de los sig- El fenotipo de la mucolipidosis tipo III es poco
nos no articulares supone un mayor riesgo de llamativo. A diferencia de las formas I y II, no
padecer MPS, por lo que se recomienda el es- presentan retraso mental o es leve. Las altera-
tudio enzimático aún en caso, poco probable ciones esqueléticas son comunes con las MPS
en la edad infantil, de eliminación normal de I/II, por lo que esta enfermedad ha sido deno-
GAG en orina. minada pseudo-Hurler: rigidez de hombros y
Figura 1. Visitas de seguimiento, respecto positividad de anticuerpos antinucleares
y años de seguimiento
¿Contractura articular?
Sí
Desde
Evolutiva
el nacimiento
Sí
Sí Enzimas musculares Considerar polimiositis o
¿Debilidad, mialgias? dermatomiositis
Artrogriposis u otra alteración
genética
Induración cutánea Considerar
esclerodermia
Sí
Evidencia de inflamación Considerar
artritis (AIJ)
No
¿Otros índices de inflamación?
• Fiebre Sí
• Aumento de la VSG, ANA +
• Dolor tras el reposo
• Respuesta a antiinflamatorios
No
GAG normal Test de GAG en orina ¿Niveles elevados?
Sí
Sí
¿Alguno de los siguientes? Sí
• Hernia umbilical o inguinal Considerar MPS I u otras formas de MPS
• Opacidad corneal
• Síndrome del túnel carpiano
• Soplo cardiaco
Estudio de la actividad enzimática
• Otitis, alteración respiratoria recurrente
AIJ: artritis idiopática juvenil; ANA: anticuerpos antinucleares; GAG: glicosaminoglicanos; MPS: mucopolisacaridosis;
VSG: velocidad de sedimentación globular.
Fuente: Cimaz R. et al.8.
234
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
codos, artropatía de manos, deterioro de la Enfermedad de Fabry
articulación coxofemoral, disostosis múltiple,
túnel carpiano y estatura corta. Se puede tam- La deficiencia de alfa galactosidasa da lugar al
bién asociar alteración de la válvula aórtica. depósito de glucoesfingolípidos en el endote-
Algunos pacientes han sido diagnosticados lio, corazón, riñón y sistema nervioso periféri-
durante muchos años de artritis reumatoide. co. Se producen dolores difusos y sensación de
Se detectan altas concentraciones de oligosa- quemazón en pies y manos o parestesias que
cáridos en orina con eliminación normal de se agravan con el calor y el ejercicio. Son fre-
mucopolisacáridos6,7. cuentes los episodios de fiebre recurrente y en
edades posteriores se desarrolla un progresivo
Glicoproteinosis deterioro del endotelio vascular con afecta-
ción del riñón, corazón y sistema nervioso. La
Existe una alteración en la glicosilación de pro- presencia de angioqueratomas es una carac-
teínas. Las formas infantiles presentan dete- terística importante para el diagnóstico. Se
rioro neurológico progresivo. Sin embargo, las asocian pliegues nasolabiales marcados, prog-
formas tardías o juveniles de fucosidosis y de natismo y alteraciones oculares típicas (cor-
manosidosis son más leves y se producen di- nea verticillata y catarata subcapsular poste-
sostosis óseas. Es fundamental el estudio ra- rior).
diológico de la columna lumbosacra para el
diagnóstico que se orienta también por la pre- Esta enfermedad debe ser considerada en ca-
sencia de linfocitos vacuolados en sangre y sos de proteinuria no filiada, ya que el trata-
excreción elevada de los oligosacáridos en ori- miento sustitutivo puede evitar el deterioro
na. Se confirma por estudio enzimático. progresivo11-13.
Esfingolipidosis Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Farber El hueso es la segunda estructura más afecta-
da, con osteopenia, deformidad ósea y remode-
En las formas completas, los pacientes presen- lamiento en matraz de Erlenmeye pero el diag-
tan alteraciones neurológicas graves. En las nóstico clínico será guiado por la presencia de
formas con actividad enzimática parcial los esplenomegalia (en el 95% de los casos), hipe-
afectados son neurológicamente normales o resplenismo, hepatomegalia y alteraciones he-
el deterioro es leve. Los síntomas dolorosos matológica. Se producen crisis dolorosas óseas
están en relación con una inflamación granu- con fiebre por osteonecrosis y fatigabilidad in-
lomatosa progresiva que forma nódulos lipídi- tensa. Hay que tener en cuenta que existen for-
cos, eritematosos, en zonas periarticulares mas con escasa sintomatología y en un 10% se
que producen inflamación secundaria y afec- detectan al realizar el estudio familiar. Algunos
tación funcional. El acúmulo de cerámida se de estos pacientes refieren cansancio y adina-
puede demostrar por biopsia de los nódu- mia. La anemia y la trombocitopenia están en
los9,10. relación con la infiltración de la médula ósea y
el secuestro esplénico de plaquetas.
235
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
El diagnóstico se realiza por la presencia de célu- Enfermedad de Danon
las espumosas de Gaucher que infiltran los teji-
dos afectados. El método de elección es la deter- Es extremadamente rara. Se diagnostica ante las
minación de la actividad de la β-glucosidasa características de una enfermedad de Pompe sin
ácida en leucocitos o fibroblastos14,15. el déficit enzimático de esta enfermedad.
Enfermedad de Niemann-Pick
DIAGNÓSTICO
Enfermedad con predominio de síntomas neu-
rológicos que dirigen el diagnóstico, excepto Las EL atenuadas han sido mal diagnosticadas
en el subtipo B. Los síntomas esqueléticos, do- durante años o tratadas como una enferme-
lores óseos, debidos al depósito de lípidos en dad reumatológica. A diferencia de los pacien-
médula ósea, se combinan con la afectación tes con artritis idiopática juvenil, las articula-
multiorgánica, hepatoesplenomegalia, altera- ciones en los pacientes no presentan
ción ocular, pulmonar y cardiopatía16. tumefacción, no hay derrame articular, pará-
metros analíticos de inflamación ni respuesta
Glucogenosis autoinmunitaria.
Enfermedad de Pompe La primera fase de estudio para el diagnóstico
puede ser la determinación del sustrato en ori-
La forma infantil es la más grave. En la juvenil na o el depósito en tejidos afectados (Tabla 3).
los síntomas son de debilidad muscular en cin-
turas escapular y pélvica con alteración miopá- Los GAG se mantienen estables en orina a
tica en el electromiograma y elevación de crea- temperatura ambiente durante diez días18, lo
tinfosfocinasa. El acúmulo de glucógeno en que permite su envío fácil a un centro de refe-
tejidos se demuestra por biopsia muscular. La rencia.
confirmación se puede realizar con el estudio
enzimático en leucocitos o fibroblastos demos- En todas ellas, el diagnóstico de certeza se reali-
trando la deficiencia de glucosidasa ácida17. za por estudio de la actividad enzimática corres-
pondiente (Tabla 1) en leucocitos o fibroblastos.
Tabla 3. Estudio diagnóstico ante sospecha clínica de enfermedad lisosomal
Enfermedad Orina Plasma/sangre Tejido
Mucopolisacaridosis Glucosaminoglicanos – –
Glicoproteinosis Oligosacáridos Linfocitos vacuolados –
Mucolipidosis
Glucogenosis – – Biopsia muscular
Glucogenosis – – Aspirado medular
Enfermedad de Farber – – Biopsia de nódulo
236
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
La mutación molecular permite conocer la al- TRATAMIENTO
teración en los heterocigotos, la identificación
de casos familiares, el diagnóstico precoz y el El tratamiento enzimático sustitutivo permite
diagnóstico prenatal. La espectrometría de frenar la progresión de la enfermedad, mejo-
tándem masas en gota de sangre seca puede rar el acúmulo tisular del sustrato y la sinto-
facilitar un cribado neonatal, lo que permitiría matología presente (Tabla 4)19-23.
identificar nuevos casos en la población y el
tratamiento enzimático sustitutivo, de algu- La confirmación diagnóstica, tratamiento y se-
nas EL. guimiento de estos pacientes debe ser llevado
en una unidad de metabolismo. Se requiere
una atención multidisciplinar en todos los ca-
sos.
Tabla 4. Tratamiento enzimático sustitutivo
Enfermedad Tratamiento enzimático
MPS-I (enfermedad de Hurler, síndrome de Herler-Scheie, síndrome Laronidasa [Aldurazyme®]
de Scheie)
MPS-II (enfermedad de Hunter) Idursulfasa [Elaprase®]
MPS VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) Galsulfasa [Naglazyme®]
Enfermedad de Gaucher Imiglucerasa [Cerezyme®]
Enfermedad de Fabry Agalsidasab [Fabrazyme®] y Agalsidasa a [Replagal®]
Enfermedad de Pompe Alglucosidasa a [Myozyme®]
BIBLIOGRAFÍA 3. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a hete-
rogeneous group of disorders with variable pe-
1. Vellodi A. Lysosomal storage disorders (review). diatric presentations. J Pediatr. 2004;144:
Br J Haematol. 2005;128:413-31. S27-S34.
2. Hopkin RJ, Grabowski GA. Enfermedades por al- 4. Schmidt H, Ullrich K, von Lengerke HJ, Kleine M,
macenamiento lisosómico. En: Kasper DL, Bramswig J. Radiological findings in patients
Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, with mucopolysaccharidosis I H/S (Hurler-
Jameson JL (eds.). Harrison. Principios de Scheie syndrome). Pediatr Radiol. 1987;17:409-
Medicina Interna, 16.ª ed. México: McGrawHill; 14.
2005. p. 2548-52.
237
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
5. Vijay S. Clinical presentation and follow up of 14. Pastores GM, Meer PA. Musculoeskeletal com-
patients with the attenuated phenotype of mu- plications associated with lysosomal storage
copolysaccharidosis type I. Acta Pediatrica. disorders: Gaucher disease and Hurler-Scheie
2005;94:872-7. syndrome (mucopolysaccharidosis typo I) Curr
Opin Rheumtol. 2004;17:70-8.
6. Haddad FS, Jones DH, Vellodi A, Kane N, Pitt MC.
Carpal tunnel syndrome in the mucopolysac- 15. Weizman Z, Tennenbaum A, Yatziv S.
charidoses and mucolipidoses. J Bone Joint Surg Interphalangeal joint involvement in Gaucher’s
Br. 1997;79:576-82. disease, type I, resembling juvenile rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum. 1982;25:706-7.
7. Brik R, Mandel H, Aizin A, Goldscher D, Ziegler M,
Bialik V, et al. Mucolipidosis III presenting as a 16. Wasserstein MP, Desnick RJ, Schuchman EH,
rheumatological disorder. J Rheumatol. Hossain S, Wallenstein S, Lamm C, et al. The na-
1993;20:133-6. tural history of type B Niemann-Pick disease:
results from a 10-year longitudinal study.
8. Cimaz R, Coppa G, Koné-Paut I, Link B, Pastores Pediatrics. 2004;114:672-7.
GM, Elorduy MR, et al. Joint contractures in the
absence of inflammation may indicate mucopo- 17. Winkel LP, Hagemans ML, van Doorn PA, Loonen
lysaccharidosis. Pediatr Rheumatol Online J. MC, Hop WJ, Reuser AJ, et al. The natural course
2009;7:18. of non-classic Pompe’s disease; a review of 225
published cases. J Neurol. 2005;252:875-84.
9. Sana Ch, Larbi E, Samir A, Abdelhak B, Mustapha
H. Farber Disease in a Newborn. Pediatric 18. Andrade F, Prieto JA, Elorz J, Martin S, Sanjurjo P,
Dermatology. 2009;26:44-6. Aldamiz-Echevarria L. Stability of urinary glycos-
minoglycans in patients with mucopolysaccha-
10. Bar J, Linke T, Ferlinz K, Neumann U, Schuchman ridoses. Clin Chim Acta. 2008;388:73-7.
EH, Sandhoff K. Molecular analysis of acid cera-
midase deficiency in patients with Farber disea- 19. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH,
se. Hum Mutat. 2001;17:199-209. Pastores GM, Muenzer J, et al. Enzyme replace-
ment therapy for mucopolysaccharidosis I: a
11. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, Warnock randomized, double-blinded, placebo-contro-
DG, Wanner C, Hopkin RJ, et al. Fabry disease: lled, multinational study of recombinant hu-
Guidelines for the evaluation and management man alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr.
of multi-organ system involvement. Genet Med. 2004;144:581-8.
2006;8:539-48.
20. Muenzer J, Calicoglu M, Conway AM, Kimura A.
12. Clarke JT. Narrative review: Fabry disease. Ann The longterm experience of enzyme replace-
Intern Med. 2007;146:425-33. ment for Hunter syndrome (MPS II). J Inherit
Metab Dis. 2005;28 suppl1:S188.
13. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T,
Thiagarajan G, Sakuraba H, et al. High incidence 21. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ,
of later-onset Fabry disease revealed by new- Germain DP, Goldman M, et al. Fabry disease, an
born screening. Am J Hum Genet. 2006;79:31- under-recognized multisystemic disorder: ex-
40. pert recommendations for diagnosis, manage-
238
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172Protocolos • Enfermedades metabólicas lisosomales. Manifestaciones osteoarticulares
ment, and enzyme replacement therapy. Ann 23. Nicolino M, Byrne B, Wraith J, Leslie N, Mandel H,
Intern Med. 2003;138:338-46. Freyer D, et al. Clinical outcomes after long-term
treatment with alglucosidase alfa in infants and
22. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, children with advanced Pompe disease. Genet
Mistry P, Pastores G, et al. Enzyme replacement Med. 2009;11:210-9.
therapy and monitoring for children with type 1
Gaucher disease: consensus recommendations.
J Pediatr. 2004;144:112-20.
239
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2014. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172También puede leer
