Modelos animales de dolor. Una visión crítica
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REVISIÓN 447
R e v. Soc. Esp. Dolor
9: 447-453, 2002
Modelos animales de dolor. Una visión crítica
A. Ortega*, A. Roca** y J. A. Micó***
RESUMEN
Ortega A, Roca A and Micó JA. Animal models of
pain. A critical view. Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: El dolor forma parte de los sistemas que tiene el organis-
447-453. mo para mantener la homeostasis. En circunstancias fisioló-
gicas tiene una función protectora pero existen patologías
en que el dolor se convierte en un síntoma capital que llega
a ser el centro de la enfermedad. La investigación básica y
clínica ha avanzado mucho en los últimos años en su inten-
SUMMARY to de conocer a fondo los mecanismos íntimos de la noci-
cepción. Esto ha sido posible gracias a los modelos anima-
Pain is one of the systems that the body has for the main- les de dolor. Es necesario que este tipo de investigaciones
tenance of homeostasis. Under physiological circumstances, se realicen bajo las orientaciones de unas guías éticas para
it has a protective function, but there are some conditions la experimentación con animal consciente. Los modelos de
where pain becomes the main symptom and even the center dolor agudo y crónico son útiles para el estudio y desarrollo
of the disease. Basic and clinical research has advanced a de nuevos tratamientos farmacológicos, sin embargo hay
great deal in the past years in its attempt to obtain a deeper circunstancias que pueden dificultar la interpretación de los
knowledge about the detailed mechanisms of nociception. resultados obtenidos. Este hecho impulsa el avance de la
This has been possible thanks to animal pain models. This automatización de los diferentes tests que se realizan para
type of investigations must be carried out according to ethical valorar la nocicepción. Por otro lado se ha producido la
guidelines for the experimentation with conscious animals. irrupción de las técnicas que inducen modificaciones genéti-
Acute and chronic pain models are useful for the study and cas en los animales de experimentación, generalmente se
development of new drug therapies. However, there are so- usan ratones, que están permitiendo la comprobación de
me circumstances that can hinder the interpretation of the re- los conocimientos que hasta ahora se habían concluido en
sults obtained. This fact drives the advance of automated tests base a los estudios farmacológicos. Pero es necesario cono-
for the assessment of nociception. On the other hand, new cer qué mecanismos adaptativos se ponen en marcha para
techniques have emerged that induce genetic modifications in compensar los defectos inducidos y cómo influyen en los
experimental animals (mostly mice) and allow the verification mecanismos de la nocicepción. © 2002 Sociedad Española
of knowledge derived so far from pharmacological studies. del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.L.
However, we must determine the adaptation mechanisms
that are initiated in order to offset the induced defects and
their impact on nociception mechanisms. © 2002 Sociedad Palabras clave: Modelo animal. Do l o r. Nocicepción. Ét i-
Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.L. ca. Kn o c k o u t .
Key word s : Animal model. Pain. Nociception. Et h i c s . ÍNDICE
Kn o c k o u t .
1. I N T R O D U C C I Ó N
2. CONSIDERACIONES ÉTICAS EN EL E S T U D I O
D E L DOLOR EN A N I M A L E S
*Investigador Contratado. **Becaria Predoctoral del Instituto UPSAdel Do-
lor España. ***Catedrático de Farmacología. Departamento de Neurocien- 3. MODELOS DE DOLOR AGUDO Y C R Ó N I C O
cias (Farmacología y Psiquiatría). Unidad de Neuropsicofarmacología. Fa- 4. N U E VAS POSIBILIDADES PA R A E L E S T U D I O
cultad de Medicina. Universidad de Cádiz DEL DOLOR
Recibido: 2 9 - 0 5 - 0 2 . 5. CONCLUSIONES
Aceptado: 1 3 - 0 8 - 0 2 .
43448 A. ORT E G A E T A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 7, Octubre-Noviembre 2002
1. INTRODUCCIÓN A partir de esta definición se pueden entender los
modelos animales de dolor como un medio impres-
El dolor es una percepción consecuente a la acti- cindible para el estudio del dolor. En este sentido, un
vación del sistema nociceptivo que es uno de los res- modelo de dolor es el procedimiento por el cual se
ponsables de la homeostasis del organismo. Su fun- valora la reacción de un animal ante un estímulo no-
ción en la protección del organismo se pone de civo de naturaleza variada o situación patológica in-
manifiesto en que desencadena reacciones e induce ducida que puede ser utilizado en circunstancias fi-
comportamientos de evitación aprendidos que con- siológicas o patológicas. A pesar de ello, es
llevan una disminución de la actuación del agente necesario tener una visión crítica de los mismos ya
causal y de los posibles daños. Además de la alarma que en el animal valoramos fundamentalmente la di-
ante un daño tisular, la asociación del dolor al con- mensión somática de la respuesta nociceptiva ante un
tacto con un determinado agente causal puede servir- estímulo nocivo mientras que no podemos valorar la
nos para alertar a otros individuos del peligro. Inclu- dimensión afectiva inherente al dolor en el ser huma-
so los comportamientos que se derivan de la no y probablemente en los animales. Conociendo sus
situación de dolor, por ejemplo inmovilización o re- ventajas y sus inconvenientes llegaremos a una me-
poso de la parte afectada del cuerpo, pueden facilitar jor interpretación de los resultados obtenidos.
otras funciones como el mantenimiento del trofismo El objeto de este artículo es hacer una revisión crí-
del tejido y su regeneración. Este sistema fisiológi- tica de los modelos clásicos que se han venido utili-
co, al participar en la homeostasis del organismo, tie- zando hasta ahora y de los nuevos modelos que están
ne su razón de ser en situaciones de dolor agudo. empezando a desarrollarse. Para comenzar, no pode-
Sin embargo, en las enfermedades inflamatorias, mos dejar de lado los aspectos éticos de la investiga-
las neuropatías y el cáncer, entre otras patologías, el ción con modelos de dolor en animales. A c o n t i n u a-
dolor deja de ser un signo de alerta y pasa a ser uno ción trataremos sobre las ventajas e inconvenientes
de los síntomas capitales de la enfermedad. Es en es- tanto de los métodos clásicos como de los nuevos, en
te contexto, cuando la situación fisiológica da paso a los que pondremos especial atención a la generación
un estado patológico que induce variaciones, tanto y uso de animales con un sistema nociceptivo modi-
cuantitativas como cualitativas, en la percepción del ficado genéticamente.
d o l o r. Estas variaciones son el resultado de cambios
plásticos en el sustrato neuronal de la nocicepción
debidas al estado patológico subyacente. 2. CONSIDERACIONES ÉTICAS EN EL
La investigación básica está generando gran can- ESTUDIO DEL DOLOR EN ANIMALES
tidad de información en lo referente al conocimiento
del sistema nociceptivo tanto en su situación fisioló- Las investigaciones en dolor son necesarias si se
gica como en diferentes situaciones patológicas. En quieren conocer nuevos aspectos clínicamente rele-
gran medida, estos avances se producen como con- vantes de los mecanismos de la nocicepción o de
secuencia de la utilización de los modelos animales nuevos tratamientos farmacológicos. Éstas deben
de dolor. A este respecto, debemos tener en cuenta realizarse siguiendo las líneas que marca el Comité
que el dolor se describe en humanos como una sen- para la Investigación y la Ética de la IASP (2) en lo
sación compleja. En la actualidad, no podemos co- concerniente a los aspectos éticos de los experimen-
nocer las sensaciones de un animal, ya que obvia- tos que implican dolor o sufrimiento a los animales.
mente no nos las puede comunicar, sólo podremos Por ello, las investigaciones con modelos de dolor
estudiar las reacciones de éstos ante estímulos noci- tienen que tener una adecuada planificación con la
vos de muy diversa naturaleza. Es por ello que Zim- intención de minimizar al máximo el sufrimiento del
merman (1) adaptó la definición de dolor de la A s o- animal, ya que el animal no es un objeto para explo-
ciación Internacional para el Estudio del Dolor tar sino un ser vivo.
(IASP) para que pudiera ser aplicada a los animales. Al realizar experimentos en animales conscientes
Así, el dolor en animales sería: “una experiencia habrá que utilizar los estímulos nocivos menos agre-
sensorial aversiva causada por una lesión real o po- sivos e incluso el investigador debe probarlos sobre
tencial que produce reacciones motoras y vegetati- sí mismo si es posible, y las desviaciones del com-
vas progresivas, desencadena un comportamiento portamiento normal de los animales deben ser eva-
aprendido de evitación y puede modificar comporta- luadas y comunicadas en los manuscritos. A la hora
mientos específicos de la especie, incluyendo los so- de utilizar los modelos de dolor hay que asegurarse
ciales”. de que los animales son expuestos al mínimo dolor
44MODELOS ANIMALES DE DOLOR. UNA VISIÓN CRÍTICA 449
necesario para alcanzar los objetivos del experimen- Cuando se usan en el animal sano, es indudable
to y que la duración del experimento sea lo más corta que estos modelos detectan el efecto analgésico de
posible así como que el número de animales utiliza- los fármacos pero eso no significa que ese fármaco
dos sea el mínimo posible. Además, el investigador vaya a ser efectivo en diferentes situaciones experi-
debe estar convencido de que la justificación en que mentales e incluso a nivel clínico. Por ello se siguen
basa la realización de sus experimentos es ética. utilizando para el s c reening de analgésicos, aunque
Por ello se plantea la necesidad de la creación de en la actualidad el interés por fármacos eficaces en
Comités Éticos para la Experimentación ya que los situaciones de dolor crónico hace que haya que de-
protocolos experimentales a desarrollar en animales mostrar la eficacia analgésica de las nuevas sustan-
conscientes deben ser revisados previamente en or- cias en otro tipo de modelos que valoran otro tipo de
den a valorar los posibles beneficios que pueden pro- respuestas. En este sentido es un hecho curioso que
d u c i r. los antagonistas de los receptores NK-1, a pesar de
La Sociedad Española para las Ciencias del A n i- tener un débil efecto sobre el umbral nociceptivo en
mal de Laboratorio (SECAL) también tiene unos el animal sano, son efectivos reduciendo las respues-
principios éticos para la investigación y docencia tas nociceptivas en el animal sensibilizado por la in-
con modelos animales que están en consonancia con flamación o la lesión nerviosa. Sin embargo, no se ha
los anteriormente descritos. Y además nos recuerda observado eficacia en diferentes ensayos clínicos
que en España la protección de los animales utiliza- realizados en variadas situaciones clínicas (3). En es-
dos para experimentación y otros fines científicos es- te sentido, Laird y cols. (4) sugieren que dada la
tá regulada por el REAL D E C R E TO 223/1988 de 14 abundancia de este tipo de receptor a nivel visceral y
de marzo, que todo investigador que utilice animales la capacidad antihiperalgésica de estas sustancias,
debiera conocer. los antagonistas NK-1 podrían tener su lugar en el
tratamiento de situaciones clínicas tales como el sín-
drome de colon irritable y otros tipos de dolor visce-
3. MODELOS DE DOLOR AGUDO Y CRÓNICO ral.
Le Bars y cols. (5) realizan una revisión profunda
La utilización de los modelos de dolor se justifica y exhaustiva de los modelos de dolor agudo. Éste no
para el ensayo de nuevos tratamientos farmacológicos es el objetivo de esta revisión, por lo que vamos a
para el alivio del dolor. Bajo el título de modelos de destacar algunos detalles de los diferentes tipos de
dolor agudo encuadramos fundamentalmente a los estímulos utilizados en estos modelos. Las fuentes de
modelos que utilizan un estímulo físico o químico estímulos térmicos radiantes usadas habitualmente
que tienen como objetivo determinar una latencia de tienen un bajo poder calórico, lo que produce una
respuesta por parte del animal ante dicho estímulo y lenta velocidad de calentamiento de la piel que hace
tienen un desarrollo temporal breve. Entre ellos tene- que las neuronas no se activen de forma sincrónica y
mos el test de la placa caliente, el de retirada de la co- no se produzca una respuesta nociceptiva adecuada.
la y el de inmersión de la cola en agua caliente que Por ello los sistemas que concentran la energía y pro-
usan un estímulo térmico; el test de presión de la pata ducen un estímulo localizado en una pequeña zona
o de la cola en la rata que usan un estímulo mecánico; de la piel consiguen unas respuestas más homogé-
el test de estimulación eléctrica de la cola que usa un neas en los grupos de animales. También se ha invo-
estímulo eléctrico; el test del ácido acético y el test cado que una baja temperatura de la piel sobre la que
de la formalina (valoración primera fase) que usan un se aplica el estímulo puede ser un factor de confu-
estímulo químico. Es una forma de objetivar el um- sión ya que se necesitará un mayor tiempo de exposi-
bral nociceptivo del animal, de manera que los pará- ción para poder desencadenar la respuesta nocicepti-
metros determinados responden al esquema clásico va (6,7). La estimulación mecánica puede producir
del dolor como reflejo dentro de un marco fisiológi- diferentes respuestas en función de la intensidad y
co. Por ello, es posible que ofrezcan poca informa- duración de la estimulación. Además, con la utiliza-
ción sobre la efectividad de un fármaco en una situa- ción de estímulos mecánicos nocivos se pueden pro-
ción patológica en la que se producen cambios en la ducir lesiones que van a cambiar las circunstancias
forma de procesar la información nociceptiva, siendo en que se realiza la valoración del umbral nocicepti-
así posible que las valoraciones que hacemos del um- vo. Dependiendo de la intensidad, los estímulos eléc-
bral nociceptivo con estos modelos en las situaciones tricos también pueden desencadenar un amplio reper-
patológicas no sean comparables o vayan en la misma torio de respuestas que van desde reflejos espinales,
dirección que las realizadas en animal sano. pasando por vocalizaciones y llegando a complejas
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respuestas como escape o agresión. También hay que rizada, bien midiendo el grado de agitación global
tener en cuenta que la conducción del estímulo eléc- durante el periodo de observación (8) o realizando un
trico depende del grosor de las fibras por lo que hay análisis de los comportamientos nociceptivos y de la
que esperar que el estímulo aplicado a la piel co- actividad motriz mediante el procesamiento de las
mience estimulando las fibras más gruesas para aca- imágenes registradas por una cámara de video (9).
bar estimulando las fibras más finas que son las res- En otros modelos inflamatorios es necesario utilizar
ponsables de la transmisión nociceptiva hacia la los modelos agudos, sobre todo térmicos y mecáni-
médula espinal (5). La estimulación química también cos, para objetivar las alteraciones del umbral noci-
puede variar en intensidad pero va a producir una es- ceptivo que se producen en las zonas inflamadas.
timulación lenta que va a tener una característica es- Así, se utilizan los modelos térmicos para detectar la
pecial, que el animal no va a poder evitar dicho estí- presencia de hiperalgesia o alodinia térmicas, sólo
mulo como sucede en los modelos anteriormente cambiando la intensidad del estímulo de carácter no-
referidos. Este hecho hace que estos animales tengan civo en la primera e inocuo en la segunda. Lo mismo
que ser sacrificados inmediatamente tras la realiza- ocurre con la hiperalgesia y la alodinia mecánica. De
ción del test con lo cual se necesitará un mayor nú- esta forma se valoran la hiperalgesia y la alodinia. La
mero de animales al no poder repetir las determina- primera se caracteriza por una respuesta nociceptiva
ciones en los mismos animales como sucede en los exagerada ante un estímulo nocivo y la segunda por
que usan los otros tipos de estímulos. una respuesta nociceptiva ante un estímulo inocuo.
Los modelos de dolor crónico necesitan ser algo En el caso de la lesión nerviosa, hace algunos años
más que una prolongación del dolor agudo en el se utilizaban modelos basados en la sección del ner-
tiempo para ello es necesario inducir una lesión bien vio como la rizotomía posterior a nivel cervical o la
inflamatoria o bien neural que dé lugar a la aparición sección del ciático. En estos modelos se objetiva el
de una situación patológica que nos ofrezca la posi- dolor midiendo la autotomía o conducta de automuti-
bilidad de objetivar el dolor en el animal. La lesión lación de la extremidad afecta por la sección nervio-
inflamatoria localizada en articulaciones puede ofre- sa. Ante los problemas éticos que plantea este tipo de
cer un modelo intermedio entre agudo y crónico, modelos, ha disminuido su uso y casi sólo se utilizan
mientras que la inducción de artritis generalizada para el estudio del neuroma nervioso. Esto también
con adyuvante de Freund es un modelo crónico. Pero ha desarrollado un línea de modelos basados en le-
estos modelos, tienen el inconveniente de que no siones nerviosas de menor magnitud como son las li-
ofrecen ningún signo valorable que ofrezca informa- gaduras flojas del nervio ciático o de raíces posterio-
ción sobre la estimulación nociceptiva que genera la res a nivel lumbar. Entre los problemas técnicos de
lesión y que pueda ser modificado por la acción de estas ligaduras está el conseguir la presión adecuada
los analgésicos. Sin embargo, entre los modelos de que no anule el trofismo del nervio ya que si se alte-
inflamación localizada tenemos el test de la formali- ra el trofismo se aumenta el grado de lesión nerviosa
na que está a caballo entre los modelos agudos y los que puede llegar hasta la aparición de autotomía por
crónicos. En este test, la primera fase del mismo re- sección de parte de las fibras que forman el nervio.
flejaría un dolor nociceptivo debido a la irritación También se puede tener un modelo de neuropatía di-
química de la formalina subcutánea y su segunda fa- fusa tras la inyección de estreptozotocina en la rata
se reflejaría un dolor de origen inflamatorio. Tiene la que induce una diabetes en la misma. Otro hecho a
ventaja de que en este modelo se producen una serie tener en cuenta es que en estos modelos hay que es-
de signos que son contabilizables y son una medida perar un promedio de dos semanas para poder objeti-
del dolor que puede ser aliviado por la acción de los var las alteraciones del umbral nociceptivo.
analgésicos. Se puede valorar desde un parámetro Estos últimos modelos de dolor neuropático no
postural que comprende diferentes posiciones pro- suelen ofrecer una gran riqueza de signos valorables
tectoras de la extremidad afecta, pasando por un tra- por lo que normalmente se utilizan los modelos de
bajo activo para aliviarlo como puede ser el lamido dolor agudo para valorar el umbral nociceptivo en la
de la zona afecta o un parámetro reflejo como son las situación patológica. Fundamentalmente se utilizan
sacudidas de la extremidad. Uno de los inconvenien- modelos con estímulo de tipo mecánico o térmico.
tes técnicos de este test es que tiene un periodo de Estos signos clínicos de difícil valoración por el
observación de una hora por cada animal y requiere experimentador podrían ser monitorizados mediante
una gran concentración y paciencia por parte del in- análisis automatizado. Entre estos podemos encon-
v e s t i g a d o r. Por ello se han realizado intentos de me- trar signos posturales como la inmovilidad, la pro-
canizar esta tarea mediante una valoración compute- tección del área afectada o posturas anormales; mo-
46MODELOS ANIMALES DE DOLOR. UNA VISIÓN CRÍTICA 451
dificaciones motoras como cambios en la actividad ra la determinación del fenotipo resultante a tal alte-
espontánea, la retirada de miembros, el salto o la fla- ración. Esta determinación del fenotipo tiene que ser
cidez, rigidez o debilidad muscular, que podrían ser exhaustiva y es necesario utilizar más de un test con-
analizados mediante cuantificación del movimiento o trastado en cada una de las categorías comportamen-
reconocimiento de forma a través de imagen de vi- tales a evaluar en estos animales (12). En este senti-
deo. Las modificaciones vegetativas como taquicar- do, se ha observado hipoalgesia en el test de la placa
dia, cambios en la presión arterial, polipnea y modi- caliente en el ratón deficiente del gen del neuropépti-
ficaciones de la temperatura corporal podrían ser do Y (NPY) cuyo efecto más llamativo era la dismi-
determinadas mediante telemetría. El aumento de la nución de la ingesta alimentaria (13). En general, no
automatización de los tests utilizados supodría una se utilizan varios modelos de dolor cuando se utili-
mejora de la objetividad de la medición, disminución zan en animales cuya principal alteración inducida
de las interacciones entre el animal y el experimenta- genéticamente no tiene una relación directa con la fi-
dor que inducen cambios en el comportamiento del siopatología del mismo.
animal, acoplamiento de la medida de tanto los com- En otros casos, simplemente se obtiene una res-
portamientos relacionados con el dolor como de puesta negativa en los modelos de dolor que se utili-
otros comportamientos entre otras ventajas (10). zan en estos animales modificados genéticamente.
A la hora de utilizar los modelos de dolor y en Así se ha descartado que la deficiencia del BDNF,
función de nuestro objetivo principal podemos con- una neurotrofina, induzca modificaciones fenotípicas
cluir que, al valorar los resultados, es necesario tener en la respuesta a tests con estímulo nocivo de tipo
claro en qué circunstancias (fisiológicas o patológi- térmico (14).
cas) se ha realizado el modelo, si éste es el adecuado Centrándonos en las posibilidades que estos ani-
para estudiar el efecto buscado, si se ha realizado la males nos ofrecen dentro del estudio de los mecanis-
técnica de forma adecuada y si se han seguido las mos fisiopatológicos del dolor, podemos llegar a co-
guías éticas que recomienda la IASP. nocer como los distintos tipos de estímulos nocivos
activan la transmisión nociceptiva por distintos me-
canismos. En este sentido, estos estudios nos podrían
4. NUEVAS POSIBILIDADES PARA EL ayudar a una mejor selección del analgésico ante di-
ESTUDIO DEL DOLOR ferentes situaciones de dolor. Y así, la ciclooxigenasa
(COX), enzima que inhiben los AINEs, da lugar a la
La utilización de knockouts ha irrumpido con fuer- producción de las prostaglandinas a partir del ácido
za tanto en el estudio de la nocicepción como de las araquidónico. Se ha estudiado la participación de la
bases genéticas del comportamiento (11). De hecho, misma en modelos de dolor con distinto tipo de estí-
en los últimos cinco años, se han publicado casi 200 mulo nocivo en ratones deficientes de las dos isoen-
artículos que responden ante la búsqueda simple en zimas (COX-1 y COX-2). En éstos se ha observado
Medline de los términos Knockout y Pain. Un k n o c k - que cuando son evaluados en el modelo de la placa
out es un animal modificado genéticamente al que se caliente (estímulo térmico) los ratones deficientes
le elimina un gen que codifica una proteína específica para COX-1 heterocigóticos tienen un umbral noci-
que puede participar como segundo mensajero o co- ceptivo más alto que los homocigóticos, los deficien-
mo receptor de uno de los sistemas de neurotransmi- tes para COX-2 y los ratones normales. Sin embarg o ,
sión. Mediante la modificación del ADN de estos ani- cuando se testan en el test del ácido acético (estímu-
males se busca eliminar proteínas que participen en la lo químico irritativo) se observa un umbral más alto
señalización intracelular o bien que actúen como re- en los deficientes COX-1, tanto homocigóticos como
ceptores para sustancias endógenas o exógenas parti- heterocigóticos, y sorprendentemente las hembras de
cipantes en la transmisión de los estímulos dolorosos. los COX-2 heterocigóticos (15). Este puede ser un
En este sentido son útiles para el estudio de la fisio- ejemplo que nos puede justificar el hecho de que en-
patología de la nocicepción ya que no lo son para de- contremos diferencias de efectividad de un determi-
mostrar el efecto analgésico de nuevos fármacos. nado fármaco analgésico en diferentes modelos ya
También son útiles para comprobar la partici- que esta situación inducida en el animal nos aclara
pación de neurotransmisores, enzimas, segundos en parte el mecanismo fisiopatológico subyacente en
mensajeros y receptores específicos en los mecanis- cada modelo de dolor. De esta forma, se explica que
mos de la nocicepción. Sin embargo, en general, el los AINEs no sean muy efectivos en el test de la pla-
efecto de la modificación genética sobre la noci- ca caliente, cuyo estímulo térmico activa directa-
cepción ha sido un hallazgo al hacer un s c reening p a- mente los nociceptores, y sean efectivos en el test del
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ácido acético en el que las prostaglandinas generadas Estos animales también pueden ser útiles para co-
por la COX-1 en el lugar de la inyección tienen un nocer más a fondo como actúan los fármacos analgé-
papel importante en la trasmisión nociceptiva en di- sicos. El mecanismo de acción de la morfina es su in-
cho modelo. teracción con los receptores opioides del tipo mu.
Estos animales también nos dan información sobre Esto se ha comprobado en el ratón deficiente de este
las diferencias entre el dolor agudo y el crónico, si- receptor opioide. En él se ha observado que la morfi-
tuaciones clínicas que exigen la puesta en marcha de na no induce analgesia y no se produce dependencia
diferentes estrategias para su abordaje terapéutico. ni síndrome de abstinencia (18). Sin embargo, no se
La sustancia P (SP) y la neuroquinina A (NKA) tie- conoce en profundidad cómo sus acciones se ven in-
nen un claro papel en la transimisión nociceptiva en fluidas por la actuación de otros neurotransmisores
situaciones de dolor agudo. De forma que en anima- presentes en el sistema nervioso central. Así, se ha
les sin el gen de la preprotaquiquinina A que codifica observado que la dopamina, a través de los recep-
los péptidos SP y NKA, al aumentar la intensidad del tores de tipo D1, de alguna forma minimiza el efecto
estímulo nocivo va aumentando la respuesta pero a antinociceptivo de la morfina. Este hecho se ha visto
partir de ciertas intensidades de los estímulos noci- comprobado cuando se ha testado el efecto antinoci-
vos, el animal es incapaz de ofrecer una respuesta ceptivo de la misma en ratones deficientes del recep-
mayor a la anteriormente observada. Esto nos indica tor D1, ya que en éstos se observa una latencia de
que SP y NKA participan en la codificación de inten- respuesta mayor que los ratones normales (19). Pero
sidad de la señal nociceptiva en modelos que utilizan en estas situaciones no podemos concluir definitiva-
estímulos nocivos de tipo térmico, mecánico y quí- mente que la dopamina, mediante sus receptores D1,
mico. Sin embargo, cuando se lesionan los tejidos y participa en la modulación del efecto analgésico de
los nervios de estos animales deficientes se mantiene la morfina ya que es necesario estudiar si la deficien-
la disminución del umbral nociceptivo que se obser- cia del receptor D1 induce modificaciones en el sis-
va en el animal normal (16). Esto nos indicaría que tema opioide endógeno que pudieran justificar la in-
S P y NKA no participan en el establecimiento de las tensidad del efecto mostrada por la morfina en este
alteraciones patológicas que dan lugar a estas situa- ratón. Por ello en este estudio, Becker y cols realizan
ciones. También se ha observado que la isoforma un estudio inmunhistoquímico y demuestran que la
gamma de la proteinquinasa C (PKCgamma) locali- inmunorreactividad para receptores opioides mu no
zada en neuronas del asta dorsal de la médula espi- se modifica en áreas relacionadas con las vías de la
nal, participa en el desarrollo del dolor neuropático transmisión nociceptiva. Por ello, sería interesante
inducido tras la lesión de un nervio periférico. Sin que se realizaran estudios profundos de los mecanis-
e m b a rgo, en un animal deficiente de esta isoforma de mos adaptativos que se producen en el organismo del
la PKC, al someterlo a un estímulo nocivo agudo, el animal en respuesta a la alteración genética que se
procesamiento de este tipo de información nocicepti- induce en los mismos.
va se conserva como en el animal normal (16). Este Para terminar con este análisis de la utilización de
hecho nos da idea de que el dolor crónico es algo animales genéticamente modificados para el estudio
más que una mera prolongación del síntoma dolor del dolor, decir que las aportaciones más relevantes
agudo y debe ser considerado como una patología vendrían dadas por la creación de verdaderos mode-
que merece un estudio y tratamiento diferenciado de los de dolor. Estos comprenderían, fundamentalmen-
las situaciones de dolor agudo. te, la consecución de modelos de enfermedades neu-
En situaciones de dolor crónico severo se utilizan rodegenerativas o deficiencias genéticas que tuvieran
estrategias de combinación de opiáceos con adyuvan- como síntoma principal el dolor, con lo cual sería po-
tes como pueden ser los antidepresivos. En principio sible el estudio de nuevos tratamientos farmacoló-
surgieron de la experiencia clínica y posteriormente gicos para tratar situaciones similares en el ser hu-
se ha comprobado su eficacia a nivel experimental. mano. En este sentido podemos destacar el ratón
Se ha podido demostrar que la inhibición de la recap- deficiente del gen Prx. El gen Prx codifica dos pro-
tación de monoaminas, mecanismo de acción de los teínas que se producen en la célula de Schwann, la
antidepresivos, es un mecanismo válido para poten- L- y la S-periaxina, que juegan un importante papel
ciar la analgesia mediada por opiáceos. Y así, anima- en la estabilización de la mielina. De forma que en
les deficientes del transportador de la noradrenalina estos animales se produce una desmielinización y
muestran un efecto antinociceptivo aumentado para la unos comportamientos parecidos a los que se produ-
morfina, potenciación que es antagonizada por cen en la situación dolorosa inducida por lesión ner-
yohimbina (antagonista alfa 2 adrenérgico) (17). viosa periférica (20).
48MODELOS ANIMALES DE DOLOR. UNA VISIÓN CRÍTICA 453
5. CONCLUSIONES 4. Laird JM. Gut feelings about tachykinin NK 1 recep-
tor antagonists. Trends in Pharmacol Sci 2001; 22:
169.
En definitiva, los modelos animales de dolor agu-
5. Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW. Animal mo-
do y crónico son útiles ya que ponen de manifiesto la dels of nociception. Pharmacol Rev 2001; 53:
efectividad de los diferentes fármacos analgésicos. 597-652.
La efectividad va a depender de que su mecanismo 6. Han JS, Ren MF. The importance of monitoring tail-
de acción farmacológica pueda afectar la vía especí- skin temperature in measuring tail- flick latency. Pain
1991; 46: 11 7 .
fica de transmisión nociceptiva que interviene en ca-
7. B e rge OG, Garcia-Cabrera I, Hole K. Response la-
da modelo. De esta forma, a la hora de comprobar si tencies in the tail-flick test depend on tail skin tem-
un nuevo fármaco es analgésico es muy importante perature. Neurosci Lett 1988; 86: 284-8.
seleccionar los modelos de dolor adecuados. 8. Jett MF, Michelson S. The formalin test in rat: vali-
Los avances en ingeniería genética están favore- dation of an automated system. Pain 1996; 64: 19-25.
9. Jourdan D, Ardid D, Bardin L, et al. Anew automated
ciendo que conozcamos más a fondo los mecanismos
method of pain scoring in the formalin test in rats.
de la transmisión nociceptiva a diferentes niveles y Pain 1997; 71: 265-70.
nos ayuda a confirmar los mecanismos de acción de 10. Jourdan D, Ardid D, Eschalier A. Automated beha-
los analgésicos establecidos previamente mediante vioural analysis in animal pain studies. Pharmacol
métodos farmacológicos. Sin embargo, es necesario Res 2001; 43: 103-10.
11 . Anagnostopoulos AV, Mobraaten LE, Sharp JJ, et al.
avanzar más hacia la consecución de modelos de pa-
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tologías en las que el síntoma dolor remede a situa- files of mouse mutants. Physiol Behav 2001; 73: 675-
ciones con difícil tratamiento en la clínica humana. 89.
Para finalizar, es importante promover la creación 12. Crawley JN. Behavioral phenotyping of transgenic
de Comités para la Ética de la Experimentación con and knockout mice: experimental design and evalua-
tion of general health, sensory functions, motor abili-
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