Tratamiento moderno de la hemofilia y el desarrollo de terapias innovadoras.
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Invest Clin 62(1): 73 - 95, 2021 https://doi.org/10.22209/IC.v62n1a07
Tratamiento moderno de la hemofilia
y el desarrollo de terapias innovadoras.
Arlette Ruiz-Sáez
Centro Nacional de Hemofilia. Departamento de Investigación y Docencia,
Banco Municipal de Sangre, Caracas, Venezuela.
Palabras clave: hemofilia; tratamiento; innovaciones; terapia génica.
Resumen. La hemofilia es una enfermedad hemorrágica resultante de mu-
taciones en el gen del factor VIII (F8) de la coagulación en el caso de la hemo-
filia A o en el gen del factor IX (F9) en el caso de la hemofilia B, siendo ambas
formas indistinguibles clínicamente. El fenotipo clínico usualmente refleja la
actividad del factor en plasma y la principal complicación del tratamiento es
el desarrollo de aloanticuerpos neutralizantes. El tratamiento moderno de la
hemofilia comienza a despuntarse en la década de 1970 con la disponibilidad
de concentrados de factores de la coagulación de origen plasmático, el inicio
de programas de profilaxis y el manejo multidisciplinario de la condición. Pos-
teriormente, la producción de concentrados seguros, debidamente inactivados
o de origen recombinante, facilitó la individualización de la terapia y el desa-
rrollo de los agentes baipás mejoró el tratamiento de pacientes con inhibidores.
Para todas esas opciones, la gran limitante ha sido la necesidad de frecuentes
infusiones endovenosas por un tiempo indefinido. La biotecnología ha permi-
tido el desarrollo de concentrados de factor VIII y IX de vida media plasmática
extendida y a la producción de terapias novedosas, diferentes a la terapia de
remplazo, que mejoran la coagulación o inhiben las vías anticoagulantes natu-
rales. Por último, los progresos en la terapia génica como potencial cura de la
condición generan grandes expectativas. Si bien estos avances ofrecen alterna-
tivas terapéuticas para pacientes con o sin inhibidores, aún están por definirse
aspectos relacionados a sus indicaciones, monitorización y seguridad a corto y
largo plazo.
Autor de correspondencia: Arlette Ruiz-Sáez. Centro Nacional de Hemofilia. Departamento de Investigación y
Docencia, Banco Municipal de Sangre, Caracas, Venezuela. Tel + 58 212 5628107-+58 412 2239926. Correo elec-
trónico: arletteruizsaez@gmail.com
74 Ruiz-Sáez
Modern treatment of hemophilia and development
of innovatives therapies.
Invest Clin 2021; 62 (1): 73-95
Key words: hemophilia; treatment; innovations; gene therapy.
Abstract. Congenital hemophilia is a bleeding disorder caused by mutations in
the F8 or F9 clotting factor genes in hemophilia A or in hemophilia B, respectively.
The two types of hemophilia are clinically indistinguishable. The clinical phenotype
is usually associated with the residual factor level and the main complication of the
treatment is the appearance of neutralizing alloantibodies. The modern manage-
ment of hemophilia began in the 1970s, with the availability of plasma-derived con-
centrates of coagulation factors, the implementation of prophylaxis programs and a
multidisciplinary comprehensive care approach. Later, the therapeutic production
of safer virally inactivated and recombinant coagulation factors, allowed for an in-
dividualized approach, and the production of bypass agents improved the manage-
ment of patients with inhibitors. For all these options, the greatest challenge has
been the need of life-long frequent intravenous infusions. Biotechnology has made
possible the development of Factor VIII and IX concentrates with an extended half-
life, as well as the production of therapies other than replacement therapy. These
innovations improve clotting or inhibit the natural anticlotting ways. Finally, ad-
vances in gene therapy as a potential cure, are generating great expectations. All
these advances have offered therapeutic alternatives for hemophilia patients with
and without inhibitors. However, long-term safety and monitoring are important
issues to be defined.
Recibido: 23-09-2020 Aceptado: 08-10-2020
INTRODUCCIÓN Se transmite de forma recesiva ligada al
cromosoma X, afectando mayoritariamente
La hemofilia es una enfermedad hemo- a varones quienes heredan un cromosoma X
rrágica de naturaleza congénita ocasionada materno con la mutación. Las mujeres con
por la deficiencia del factor VIII de la coagu- hemofilia (FVIII o FIX < 40 UI/dL), son muy
lación en el caso de la hemofilia A (HA) o del poco frecuentes y pueden ser el resultado de
factor IX denominada hemofilia B (HB), am- afectación de ambos cromosomas X o de la
bas formas indistinguibles clínicamente. Es herencia de un cromosoma afectado con el
un trastorno de origen genético resultante otro cromosoma inactivo.
de variantes patológicas en los genes del F8 Las alteraciones moleculares condicio-
o del F9 de la coagulación respectivamente. nan los niveles de factor en el plasma y por
Ambos genes son pronos a nuevas mutacio- ende la gravedad de la enfermedad. Ambos
nes, lo cual puede explicar que el 30-50% de tipos de hemofilia según el nivel de factor
los casos no tengan historia familiar de he- circulante en plasma y se subdividen en seve-
mofilia y sean el resultado de variantes gené- ra o grave (Tratamiento de la hemofilia y terapias innovadoras 75
ción clínica más frecuentes es la hemartrosis genéticos o ambientales. En el primer gru-
(70-80% de los sangrados), seguida del san- po, los principales son el tipo de hemofilia,
grado muscular o en espacios cerrados como tipo de mutación del gen, la historia familiar
el sistema nervioso central progresando a la de inhibidores, la raza o etnia y los polimor-
artropatía, la discapacidad o la muerte, en fismos en genes de respuesta inmune. Entre
caso de no recibir el tratamiento adecuado los factores no genéticos o potencialmente
en forma temprana (3). modificables, se destacan los relacionados al
Las mejores estimaciones sobre la pre- tratamiento, como la intensidad y duración
valencia de la hemofilia a nivel mundial se ba- del primer tratamiento y la clase de concen-
san en los datos aportados por los registros trado de factor de coagulación (CFC) utili-
nacionales y en las encuestas anuales recopi- zado (8).
ladas por la Federación Mundial de la Hemofi- En la HA, uno de los aspectos más con-
lia (FMH). La HA representa el 80-85% de los troversiales se refiere a las diferencias en
casos, siendo su prevalencia estimada 24,6 la inmunogenicidad entre los dos tipos de
casos de todas las formas clínicas de HA por CFC, de origen plasmático o recombinan-
100 000 nacimientos varones (9,5 casos de te. En este sentido los resultados del primer
HA severa) y para la HB es 5 por 100 000 naci- estudio aleatorizado (SIPPET), realizado en
mientos varones (1,5 casos de HB severa) (4). pacientes previamente no tratados o míni-
La principal complicación del trata- mamente tratados, reportó una incidencia
miento es el desarrollo de inhibidores que, de inhibidor del 26,8% (IC95%: 18,4-35,2)
en el contexto de la hemofilia, se definen con los CFC plasmáticos que contienen FVIII
como alloanticuerpos de tipo IgG que neu- con FvW (Factor von Willebrand) y del 44,5%
tralizan el factor infundido. Se observa con (IC 95%: 34,7-54,3) con diferentes produc-
mayor frecuencia en la HA severa, alcan- tos recombinantes (9).
zando una incidencia acumulativa de ~30% En este sentido, el análisis de la evolu-
entre los pacientes con HA que no han sido ción de 154 PUPs-HA con FVIII< 2UI/dL,
tratados previamente o PUPs (Previously evaluados entre 2000-2013, en el Centro
Untreated Patients). En el 79% de los casos Nacional de Hemofilia del Banco Municipal
ocurre en los primeros 20 DE (día de trata- de Caracas (CNH-BMS), confirma el hallaz-
miento o exposición al factor carente) y el go de alta frecuencia de inhibidores persis-
resto antes de los 75 DE (5). tentes en nuestra población (45%), siendo
En HA leve o moderada la incidencia de de alto título el 28,5%. Las variables esta-
inhibidores es menor, situándose entre 5 a dísticamente significativas resultaron ser
10%. En esta población de pacientes, los an- la historia familiar de inhibidores, la edad y
ticuerpos se desarrollan más tardíamente, a la intensidad del primer tratamiento. No se
menudo luego de tratamientos intensivos y encontraron diferencias relacionadas al tipo
generalmente se manifiesta con cambios en de producto utilizado, CFC plasma derivado
el patrón se sangrados, similar al observado con bajo contenido de FVW o CFC recombi-
en la hemofilia adquirida, debido a reacción nante de segunda generación (10).
cruzada de los anticuerpos con el FVIII en- La inmunogenicidad de los nuevos CFC
dógeno (6). En pacientes con HB severa se de FVIII (CFC-FVIII) está por definirse. Para
observan con menor frecuencia, con inci- la fecha solo se tienen resultados parciales
dencia acumulativa que alcanza 9,3 % a los derivados del análisis preliminar de los estu-
75 DE, describiéndose en algunos pacientes dios con Simoctocog alfa (11) y Efmorocto-
reacciones alérgicas y/o anafilácticas con la cog alfa (12), ambas moléculas producidas
exposición al FIX (7). por células embrionarias de riñón humano
En relación con la etiopatogenia, se han (HEK293) transfectados con rFVIII. Teórica-
implicado factores de riesgo genéticos y no mente estas moléculas tienen la ventaja de
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asegurar modificaciones pots-tranlacionales ciones definidas inicialmente por la Federa-
similares a la del factor VIII humano. La re- ción Mundial de la Hemofilia (FMH) y por
levancia del tipo de línea celular usado para la Organización Mundial de la Salud (OMS)
producción de CFC recombinantes, ha sido en 1990 (14), posteriormente ampliadas y
discutido previamente a la luz de diferencias actualizadas por diversos organismos regio-
en inmunogenicidad de los concentrados de nales y sociedades científicas con el interés
FVIII recombinantes de segunda y tercera de aplicar las mismas en otras poblaciones
generación (13). (15,16). En la Tabla I, se señalan los prin-
Aun cuando se considera que no hay cipios fundamentales necesarios para garan-
una evidencia clara y consistente sobre una tizar la atención integral de la persona con
diferencia en la incidencia de inhibidores en- hemofilia (PCH).
tre las dos clases de productos, para la ma- De lo antes expuesto, podemos inferir
yoría de los hematólogos tratantes de hemo- que el tratamiento moderno de la hemofi-
filia, este es un aspecto para considerar en lia se basa en dos aspectos fundamentales,
forma individualizada, al momento de iniciar el primero es el manejo del paciente por un
la profilaxis en niños con HA severa. equipo multidisciplinario, lo cual fomenta
Para definir el tratamiento a utilizar en la salud integral a la vez que disminuye la
el paciente con inhibidores se recomienda morbilidad y mortalidad de esta población.
su detección temprana y su cuantificación En segundo lugar, la disponibilidad de tra-
en Unidades Bethesda (UB), por el método tamiento, generalmente con CFC seguros,
Bethesda o su modificación de Nijmegen que permitan el tratamiento oportuno en
(3), estudio que debe realizarse con ma- el hogar y especialmente la administración
yor frecuencia en etapas iniciales del trata- profiláctica, regular y prolongada, a fin de
miento, antes de procedimientos invasivos o prevenir el sangrado y el desarrollo de la ar-
cuando hay sospecha clínica. Según su valor tropatía hemofílica.
se clasifican en inhibidor de bajo título, si Con los avances conseguidos en las téc-
no se eleva a > 5 UB aun después de exposi- nicas de seguridad de los concentrados utili-
ción al factor o de alto título >5 UB, lo cual zados, el interés de la comunidad de hemofi-
generalmente hace inefectivo el tratamiento lia se ha dirigido a optimizar el tratamiento
de remplazo. Los pacientes con inhibidores para evitar las complicaciones, iniciar la
persistentes tienen mayor tendencia a la profilaxis en forma temprana, personalizar o
artropatía, al desarrollo de complicaciones individualizar los esquemas de profilaxis uti-
derivadas de las hemorragias y mayor mor- lizando datos de farmacocinética (PK) y/o
talidad. desenlaces clínicos, generalmente medidos
El manejo de una condición tan com- como tasa anualizada de sangrado (ABR,
pleja como la hemofilia ha evolucionado sig- annualized bleeding rate), y en mejorar la
nificativamente, pero especialmente en las calidad de vida de las PCH (17).
dos últimas décadas cuando el progreso te- La profilaxis en hemofilia consiste en
rapéutico ha cambiado de manera radical el la administración regular de productos tera-
manejo de esta patología. Todos estos avan- péuticos con el objetivo de prevenir el san-
ces y sus potenciales limitaciones serán revi- grado, especialmente el articular, como po-
sados a continuación. tencial causa de artropatía y discapacidad.
Se considera el tratamiento de elección para
Bases del tratamiento actual pacientes con fenotipo severo, lo cual inclu-
de la hemofilia ye la hemofilia severa y algunas formas de
La visión moderna del tratamiento de hemofilia moderada con fenotipo severo. En
la hemofilia y sus complicaciones parte del este grupo de pacientes, no se recomienda el
establecimiento de principios o recomenda- tratamiento episódico (al momento del san-
Investigación Clínica 62(1): 2021Tratamiento de la hemofilia y terapias innovadoras 77
TABLA I
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES PARA LA ATENCIÓN INTEGRAL DE LAS PCH (3).
1. Establecimiento de un programa nacional de atención al PCH integrado al sistema de salud: Con-
templa la atención por equipo multidisciplinar, el establecimiento de red de centros de tratamiento, el
diagnóstico de laboratorio, registro de pacientes y sus complicaciones y la disponibilidad de tratamien-
to seguro y efectivo.
2. Acceso a tratamiento con concentrados de factores de la coagulación, incluyendo los agentes tipo
baipás para tratamiento de pacientes con inhibidores y posibilidad de acceso a terapias emergentes.
3. Servicio de laboratorio especializado: Clasificación del tipo y severidad de la hemofilia, diagnóstico
y cuantificación de inhibidores, diagnóstico genético del paciente y portadoras potenciales.
4. Educación y entrenamiento de personal especializado: Capacitación de personal del equipo de sa-
lud multidisciplinar, colaboración entre centros de tratamiento.
5. Desarrollo de la investigación clínica y epidemiológica.
6. Tratamiento de las emergencias: Capacitación del paciente, su núcleo familiar y el personal de salud
sobre el manejo de las emergencias y su tratamiento adecuado.
7. Atención integral por equipo multidisciplinar y participación en organizaciones y empoderamien-
to sobre su condición.
8. Terapia de reemplazo administrada en forma regular (Profilaxis): En pacientes con hemofilia seve-
ra o moderada e iniciada antes de los 3 años, para prevenir complicaciones musculoesqueléticas.
9. Tratamiento de pacientes con inhibidores: Vigilancia sistemática de la complicación, erradicación
de los inhibidores mediante ITI
10. Tratamiento de las complicaciones musculoesqueléticas: Prevención y tratamiento de complica-
ciones musculoesqueléticas. Participación en actividades deportivas.
11. Manejo de condiciones específicas y comorbilidades. Diagnóstico y atención de portadoras de
hemofilia. Prevención y tratamiento de comorbilidades.
12. Evaluación de desenlaces: Evaluación de impacto de la condición y sus complicaciones, efectividad
de la terapia hemostática. Calidad de vida y aspectos económicos.
PCH: Personas con hemofilia. ITI: Terapia de inducción de la inmunotolerancia.
grado) ya que esta modalidad, aun en dosis frecuencia recomendadas pueden variar se-
altas de factor, no altera la historia natural gún el fenotipo del paciente, el tipo de agen-
de la hemofilia, llevando al daño musculoes- te hemostático a utilizar y a la posibilidad de
quelético y a otras complicaciones derivadas acceso al tratamiento (22,23).
del sangrado (18). Durante la profilaxis, aun es motivo de
La profilaxis con CFC, debe ser indivi- debate, el nivel valle óptimo o nivel mínimo
dualizada, tomando en consideración la fre- de factor circulante alcanzado después de
cuencia de sangrados, el daño articular exis- administrar una dosis de factor. Un nivel va-
tente y el comportamiento farmacocinético lle de 1% pudiera no ser suficiente para pre-
individual, especialmente en población pe- venir sangrados en pacientes con estilo de
diátrica (19-21). Se recomienda sea iniciada vida activo o en quienes ya presentan artro-
tempranamente, antes de los 3 años y antes patía. Evaluaciones realizadas a largo plazo,
de producirse el daño articular, cuando se más de 20 años en pacientes tratados con
define como profilaxis primaria. Las dosis y profilaxis primaria aun en altas dosis, ha per-
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mitido identificar cierto grado de artropatía, hemofilia (27). Los mayores avances se cen-
generalmente localizada en tobillos, en una tran en el desarrollo de concentrados de vida
minoría de pacientes (24). Basado en estos media extendida (CFC-EHL por sus siglas en
hallazgos se ha sugerido mantener un nivel inglés), basados en la tecnología de fusiòn
valle superior, cercano al 12% de actividad con el fragmento Fc de la IgG1 o con albúmi-
de factor. Sin embargo, con los CFC dispo- na recombinante y en el uso de Polietilengli-
nibles, la frecuencia y la dosis utilizada se- col. (Tablas III y IV). Para la monitorización
rían significativamente mayores, limitando en el laboratorio de la terapia de remplazo
su aplicación por fallas en la adherencia y el con CFC-EHL se recomienda el uso de en-
elevado costo del tratamiento. sayos validados para cada caso en particular
La adherencia al tratamiento profilácti- debido a que los resultados de laboratorio
co y su eficacia pueden ser afectados o limi- pueden variar según se utilicen diferentes
tados por el hecho de que los productos dis- metodologías y reactivos (3).
ponibles, plasma derivados o recombinantes,
comparten propiedades farmacocinéticas CFC con proteína de fusión-Fc
similares, tienen una vida media (t½) bio- La capacidad funcional del receptor Fc
lógica corta y deben ser administrados por neonatal (FcRn) en prolongar la vida me-
infusiones intravenosas frecuentes y en oca- dia de la IgG, orientó a la producción por
siones mediante el uso de accesos venosos bioingeniería de nuevas proteínas mediante
centrales con todas las complicaciones que fusión a la región fragmento cristalizable
esto implica (25). (Fc) de la IgG. La presencia del dominio Fc
En los últimos 20 años, la posibilidad incrementa significativamente la vida media
de tratamiento de la PCH se ha ampliado de plasmática de la proteína fusión y prolonga
manera significativa con la incorporación al su actividad terapéutica por interacción con
arsenal terapéutico de diferentes tipos de el receptor neonatal FcRn. Las proteínas
CFC, la mayoría de origen recombinante, que son internalizadas por las células endo-
obtenidos en nuevas líneas celulares o mo- teliales se unen al receptor Fc presente en
dificados, con el fin de extender la vida me- el endosoma acidificado y son recicladas a la
dia del FVIII o del FIX y por el desarrollo de superficie a un pH neutral, evitando la degra-
otros agentes hemostáticos diferentes a la dación lisosomal de la IgG y de la proteína.
terapia de remplazo. La fusión de una forma monomérica de
Estos avances llevan a redefinir la pro- IgG1-Fc al FIX, o al FVIII dominio B trunca-
filaxis como la administración regular (vía do, con excreción como forma dimérica de
endovenosa, subcutánea u otra por definir- una molécula de Fc y una de la proteína coa-
se) de un agente/agentes con el objetivo de gulante, aumenta la t½ plasmática. Otras
mejorar el proceso de la hemostasia y efecti- ventajas son la mejor solubilidad y estabili-
vamente prevenir sangrados en PCH, permi- dad de la molécula acompañante y el facili-
tiéndoles llevar una vida activa con calidad tar los procesos de purificación (28).
de vida comparable a la de una persona sin Por esta técnica se desarrollaron los
hemofilia (26). factores rFVIIIFc y rFIXFc, cuya seguridad y
eficacia ha sido demostrada en varios estu-
Concentrados de factores de coagulación dios clínicos realizados en pacientes adultos
con vida media extendida o con y niños previamente tratados (PPT) con más
modificaciones en su estructura de 50 DE (29-31).
En la Tabla II, se señalan las diferentes Nuestra experiencia en el Centro Na-
tecnologías utilizadas para mejorar las pro- cional de Hemofilia del Banco Municipal de
piedades farmacocinéticas de los CFC nece- Sangre de Caracas (CNH-BMS) con el uso de
sarios para el tratamiento de ambos tipos de estos CFC-EHL ha sido excelente. El primer
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TABLA II
ESTRATEGIAS PARA DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEMOFILIA.
Tecnología Mecanismo de acción
Pegilación Aumento de masa/peso molecular. Modificaciones
Unión covalente a moléculas pegiladas que reducen la filtración glomerular, degradación
proteolítica y aclaramiento por receptores específi-
cos, todo lo cual resulta en prolongación de la vida
media terminal de la proteína.
Fusión del dominio Fc de la IgG Unión al receptor Fc neonatal (FcRn) que se ubica
o de la albúmina a proteínas en las células endoteliales y facilita el reciclaje de la
proteína a la superficie celular para ser liberada a la
circulación.
Polisialilación. Conjugación de polímeros Método alterno a pegilación. Mejora estabilidad en-
lineales de N-acetilneuramínico zimática y disminuye la excreción renal por aumen-
tar la masa molecular
Polímero de proteínas XTEN Incorpora polipéptido no estructurado para exten-
der la vida media. Utilizada para FVIII.
Péptido carboxi-terminal Fusión de péptido C-ter de gonadotrofina coriónica
a proteínas
Modificación de secuencia de aminoácidos Mejora estabilidad. Usada en diseño de FVIII recom-
binante de una cadena
Aptámeros o anticuerpos específicos Mejorar generación de trombina por supresión de
dirigidos a inhibidores naturales de la anticoagulación
coagulación (antitrombina, inhibidor
de la vía del factor tisular).
ARN de interferencia Reducir producción de antitrombina
Anticuerpos biespecíficos a FIXa y FX Mimetiza acción de FVIIIa. Uso en pacientes con o
sin inhibidores.
Modificado de Peyvandi F, Garagiola I. (25).
análisis fue realizado en PPT, 221 con HA y mayores de 4 meses de edad, se evaluará la
78 con HB, en rango de edades de 1-79 años, eficacia y seguridad de rFVIIIFc en profilaxis
quienes recibieron rFVIIIFc o rFIXFc como comparando con emicizumab semanal con
tratamiento episódico, en profilaxis, para la el estudio NCT04303559 (33).
terapia de inducción de la inmunotolerancia En general para profilaxis en HB, con
(ITI) en HA o en cirugías, con excelentes re- los CFC-IX-EHL, la dosis varía de 20 UI/kg/
sultados en cuanto eficacia y seguridad. El semanal, cada 10 días a 40 UI/kg, o cada 2
90 % de los pacientes con HA en profilaxis re- semanas a 100 UI/kg, suficiente para mante-
cibió la infusión una a dos veces a la semana ner nivel de FIX de 1 UI/dl en la mayoría de
mientras que en HB el régimen de profilaxis los pacientes adultos con HB (34). En niños
fue una infusión cada 7 a 10 días (32). con HB, la dosis más utilizada es 50-60 UI/
La eficacia de rFVIIIFc en ITI es actual- kg una vez por semana (35). La eficacia y
mente evaluada en tres estudios, orientados seguridad de su uso luego de un mínimo de
a definir su eficacia como terapia de inicio, 5 años de tratamiento fue confirmada en el
en un segundo intento de ITI o combinada estudio B-YOND realizado en adultos y niños
con uso semanal de emicizumab. En PUPs mayores de 12 años (36).
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TABLA III
CARACTERÍSTICAS DE LOS CONCENTRADOS DE FACTOR VIII MODIFICADOS
O CON VIDA MEDIA EXTENDIDA APROBADOS PARA USO CLÍNICO
Concentrado Vida Línea Tecnología Estudios clínicos
Nombre genérico Media celular
horas
Elocta®/Eloctate® 19 HEK rFVIII-Fc (FVIII-BDD) A-LONG (29)
Efmorocotocog alfa 293 Fusión al fragento Fc Kid-A-Long* (30)
de la IgG1 ASPIRE (31)
Adynovi®/Adynovate® 14,3-16 CHO FVIII cadena completa PROLONG-ATE (42)
Rurioctocog alfa pegol Pegilación 20kDa Estudio pediátrico* (43)
Jivi 18,7 BHK FVIII-BDD-Pegilación PROTECT (44)
Damoctocog alfa pegol específica PEG 60kDa Estudio pediátrico* (50)
en dominio A3
Esperoct® 19 CHO FVIII-BDD PATHFINDER (46,47)
Turoctocog alfa pegol Pegilación específica Estudio pediátrico* (48)
PEG 40kDa
MODIFICADOS
Afstyla® 14,5 CHO FVIII-BDD de una sola AFFINITY (56)
Lonoctocog alfa cadena con unión Estudio pediátrico*
covalente de cadena (57)
pesada y liviana y mayor
afinidad por FVW
Nuwiq® 14,7-17 HEK FVIII-BDD con GENA (54)
Simoctocog alfa 293 modificaciones en el Nupreviq * (55)
patrón de glicosilación Nu-protect en PUPs (11)
y sulfatación. Mayor
afinidad por FVW
FVIII-BDD: Factor VIII depletado del dominio B; FVW: Factor von Willebrand;
HEK: Human Embrionic Kidney;CHO: Chinese Hamster Ovary; BHK Baby Hamster Kidney
*Estudios pediátricos realizados en población de pacientes previamente tratados < 12 años; PUPs: Pacientes pre-
viamente no tratados con HA.
Recientemente se culminaron los estu- CFC con fusión con albumina
dios en PUPs, el PUPs A-Long en HA (12) y La albumina es una molécula estable y
PUPs B-Long en HB (37). En el primero, el con vida media prolongada y mediante pro-
31,1% de los PUPs desarrollaron un inhibidor, cesos de asociación, conjugación o fusión ge-
siendo en el 15,6% de alto título. Esta tasa nética a diferentes proteínas se ha utilizado
de inhibidores se considera dentro del rango para extender la vida media de las mismas.
esperado para esta población de pacientes. Este efecto es debido a su interacción con
Otro aspecto de gran interés, actualmente en el receptor neonatal Fc, mecanismo similar
estudio, es la posibilidad de su efecto inmu- al descrito para IgG. Esta metodología se
nomodulador o a largo plazo en la salud ósea/ usó para la producción del FIX-FP, Albutre-
articular, mediante propiedades antiinflama- penonacog alfa, aprobado para uso clínico
torias, aún por confirmar (38). en pacientes con HB, con excelentes resul-
Investigación Clínica 62(1): 2021Tratamiento de la hemofilia y terapias innovadoras 81
TABLA IV
CARACTERÍSTICAS DE LOS CONCENTRADOS DE FACTOR IX CON VIDA MEDIA
EXTENDIDA APROBADOS PARA USO CLÍNICO.
Concentrado Vida media Línea celular Mecanismo Estudios clínicos
Nombre genérico horas
Alprolix®- 82,1 HEK rFIX- Fc B-LONG (31)
rFIX-Fc (Fusión al Kids-B-Long población
Eftrenonacog alfa fragento Fc de la pediátrica (32). B-Yond (33)
IgG1
Ildevion® 102 CHO rFIX unido PROLONG 9FP (39)
Albutrepenacog alfa a albúmina PROLONG 9FP em población
recombinante pediátrica (40,41)
Refixia® 70-93 CHO rFIX pegilado PARADIGM (49,50)
Nonacog β pegol Población pediátrica (51)
HEK: Human Embrionic Kidney; CHO: Chinese Hamster Ovary.
tados en cuanto a eficacia y seguridad tanto Otros concentrados recombinantes de
en adultos como en niños y con seguimiento FVIII con modificaciones en su estructura
por más de 5 años. Las dosis recomendadas molecular
varían entre 35 a 50 UI/kg semanal a 75 UI/ Simoctocog alfa
kg cada 10 a 14 días (39-41). Es un CFC-rFVIII producido en línea celu-
lar HEK sin fusión a otras proteínas humanas y
CFC pegilados utilizando medios de cultivo libre de proteínas
La unión covalente de proteínas a po- humanas o de origen animal. Se describe, ma-
límeros de polietilenglicol (PEG) se realiza yor sulfatación en el amino ácido (a.a.) Tirosina
mediante diferentes procesos: al azar por 1680 para facilitar su unión al FVW y otras mo-
unión a grupos épsilon amino de los resi- dificaciones post-traslacionales que aseguran
duos de lisina, específica por unión a resi- un patrón de glicosilación óptimo, similar al
duos libres de cisteína o por bioingeniería. FVIII nativo. Estos cambios lo hacen diferente
Las moléculas utilizadas varían en tamaño y potencialmente menos inmunogénico que los
desde 20kDa a 60kDa. Esta técnica se ha CFC producidos en otras líneas celulares (BHK
utilizado para desarrollar CFC-rFVIII y CFC- o CHO) (53). En el estudio Nu-Protect, un to-
rFIX (42-51). tal de 28 PUPs de 105 (26,7%) desarrollaron
Un aspecto aún por definirse es la po- inhibidores, siendo en 11 (10,5%) de bajo tí-
tencial toxicidad de las moléculas pegiladas tulo y en 17 (16,2) de alto título (11,54,55).
cuando son utilizadas a largo plazo, como se- Estos resultados sugieren baja inmunogeni-
ría la situación para la hemofilia. Con otras cidad, similar a FVIII plasmático, este aspec-
moléculas pegiladas, a nivel experimental to está por definirse posteriormente.
en animales, se ha descrito toxicidad renal y
formación de anticuerpos anti-PEG. En este Lonoctocog alfa
sentido, en el estudio PROTECT VIII-Kids, Es FrVIII-BDD recombinante de una
ocho niños PPT < 12 años, desarrollaron an- sola cadena, la cadena pesada y liviana están
ticuerpos contra PEG y fueron retirados del unidas en forma covalente para mejorar la
estudio (52). A diferencia de la Food Drug estabilidad intrínseca y su afinidad por FVW.
Administration(FDA), en Europa la EMA ha Se produce en células de CHO y su uso está
restringido el uso de CFC pegilados para aprobado para el tratamiento de PPT con HA
PPT mayores de 12 años. (56,57).
Vol. 62(1): 73 - 95, 202182 Ruiz-Sáez
Comentarios longación de vida media del FVIII a ~ 40 ho-
En el caso de los CFC-EHL de FIX se ras según la dosis administrada, es decir 3-4
ha logrado extender la vida media entre 3 a veces la vida media del FVIII plasmático, lo
5 veces la de los FIX convencionales. En la cual sugiere la posibilidad de uso semanal.
práctica, esto se refleja en una menor fre- Actualmente se inician los estudios en fase 3
cuencia de tratamiento profiláctico, a una con este nuevo concentrado administrado 1
infusión endovenosa cada 7 a 21 días para vez a la semana por vía IV (59).
pacientes con HB. Algunos de estos concen-
trados muestran mayor recuperación in vivo Terapias emergentes o productos
por menor distribución al espacio extravas- hemostáticos diferentes a la terapia
cular que el FIX estándar y por ende las dosis de remplazo
necesarias para profilaxis pueden ser meno- Por décadas, el objetivo del tratamiento
res. La eficacia global en la prevención del de la hemofilia fue enfocado a mejorar la tera-
sangrado se ubica entre 96,7 a 97,2 %. pia de remplazo con el factor carente (Fig. 1),
En los pacientes con HA, debido a que sin embargo, la tecnología recombinante y el
el FVIII circula unido al FVW y su aclara- conocimiento de los mecanismos moleculares
miento es determinado por el nivel de este de la hemostasia ha permitido el desarrollo de
factor, con todos los CFC-EHL o modifica- terapias innovadoras diferentes a la terapia de
dos, el t½ del factor infundido varía entre remplazo, cambiando ese paradigma. El uso de
18 a 19 horas, es decir ~1,5 veces el valor terapias innovadoras administradas por vías di-
del FVIIIr estándar, con recuperación in vivo ferentes a la endovenosa y con una frecuencia
similar, esto se refleja en la práctica en una menor de administración, ya es una realidad
disminución limitada en la frecuencia de las para pacientes con HA con o sin inhibidores.
infusiones para el tratamiento profiláctico,
en la mayoría de los pacientes solo a dos ve- Emicizumab
ces por semana o cada 5 días. Es un anticuerpo quimérico biespecífi-
co que se une a FIX/FIXa y a FX/FXa, mi-
Concentrados de FVIII en desarrollo metizando la función de cofactor del FVIII
Para obviar la limitación observada en en pacientes con HA, con o sin inhibidores.
HA, actualmente está en fase de desarrollo Debido a su afinidad a factor IXa y a factor
un tipo de CFC-EHL producido mediante FX, promueve la activación de este último
fusión de proteínas utilizando la tecnología y la formación de la tenasa, necesaria para
XTEN. La misma consiste en la inserción de generar trombina y garantizar la hemostasia
un polipéptido no estructurado (polímero (60). Actualmente se sugiere el término “te-
de proteína XTEN), para estabilizar el FVIII rapia de sustitución” para definir el uso de
sin necesidad de unión al FVW circulante emicizumab en hemofilia (3,61).
endógeno (58). Muestra un perfil farmacocinético li-
El producto más avanzado es rFVIIIFc- near y vida media de 4 a 5 semanas en vo-
VWF-XTEN (BIVV001), proteína de fusión luntarios sanos. Inicialmente, manteniendo
que consiste en el dominio D´D3 del FVW la concentración plasmática entre 45 a 50
fusionado a rFVIIIFC y un polipéptido XTEN, µg/mL, se calculó una equivalencia a 13 a
que en esta molécula específica son dos, uno 15% de actividad de FVIII. Recientemente el
de 288 a. a. entre dominio A2 y A3 del FVIII desarrollo de un modelo murino ha calcula-
y otro de 144 a.a entre dominio D´D3 y el do que su efecto hemostático es equivalente
Fc, confiriéndole a la molécula mejor solubi- a una concentración de FVIII plasmático de
lidad y reduciendo su depuración. 9 UI/dL (9%) y que el uso adicional de FVIII,
En los estudios de fase 1 y 2, en PPT aporta un efecto prohemostático adicional
con HA, mayores de 18 años, se observó pro- (62,63).
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Fig. 1. Progresos en el tratamiento de la hemofilia. Los avances más significativos se inician en la década de
1970s con el desarrollo de los primeros concentrados plasmáticos, liofilizados de FVIII, de FIX en la
forma de concentrados de complejo protrombínico así como por el uso potencial de desmopresina
(DDAVP). En la década de 1980 se clonaron los genes de FVIII/IX, pero este período fue marcado por
la tragedia de la infección por VIH además de las hepatitis virales. En 1990 se inicia la aplicación de
técnicas de inactivación/eliminación viral y la producción de factores recombinantes de 1era genera-
ción. Se desarrollan los agentes baipás para el tratamiento de los pacientes con inhibidores. Para el
2000, los esfuerzos se centran mejorar el desarrollo de los factores recombinantes, eliminando proteí-
nas de origen animal o humano en el proceso de producción. Para la última década, la biotecnología
permite el desarrollo de concentrados de factores con vida media extendida, de terapias innovadoras
diferentes a la terapia de remplazo y grandes progresos en la terapia génica. En los últimos años la
atención se ha centrado en la principal complicación del tratamiento de la hemofilia, el desarrollo
de inhibidores, su etiopatogenia, prevención y erradicación y las opciones de tratamiento para este
grupo de pacientes.
La eficacia y seguridad en profilaxis de en PPT >12 años, con o sin inhibidores, con
sangrado con emicizumab fue evaluada en esta frecuencia demostró eficacia equiva-
los ensayos clínicos HAVEN, inicialmente lente a la descrita para la dosis semanal o
en pacientes con inhibidores, HAVEN 1 y 2 de cada dos semanas previamente evaluadas
(64,65), comentados en la siguiente sección (67). El estudio HAVEN 7, actualmente en
y posteriormente en HA sin inhibidores, con curso, evaluará su uso en PUPs con HA sin
el estudio HAVEN 3 (66), que evaluó su uso inhibidores y el estudio HOHOEMI confirmó
en profilaxis de sangrado en PPT >12 años su eficacia y seguridad en niños menores de
sin inhibidores, observándose reducción sig- 12 años, la mayoría de ellos PPT (68).
nificativa en la frecuencia de hemorragias A diferencia de la terapia convencio-
durante su uso. nal, emicizumab puede ser administrado vía
El estudio HAVEN 4 fue diseñado para subcutánea (VSC) con biodisponibilidad de
evaluar la farmacocinética y farmacodina- 100%. La profilaxis se inicia con periodo de
mia del producto, en dosis cada 4 semanas inducción con 3 mg/kg/semana por 4 se-
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manas VSC, seguida de dosis de 1,5 mg/kg Su uso fue aprobado por agencias regu-
semanal, 3 mg/kg cada 2 ó 6 mg/kg cada latorias (FDA y EMA) y en más de 50 países,
4 semanas. Durante su uso, los sangrados para la profilaxis de los episodios hemorrá-
agudos o los procedimientos invasivos deben gicos en pacientes con HA con o sin inhibi-
ser tratados con CFC-FVIII o con agentes dores. Posterior a su aprobación, se han re-
baipás, preferiblemente factor VII activado portado casos fatales en pacientes tratados
recombinante, en el caso de pacientes con con emicizumab, situación actualmente en
inhibidores. En este grupo de pacientes, no estudio para definir su posible relación con
se recomienda el uso de concentrados de el medicamento. En la mayoría de los casos
complejo protrombina activados (CCPa) ya complicados se confirma el uso de CCPa
que se han descrito episodios de trombosis como agente baipás para tratar algún episo-
venosa o de microangiopatía trombótica re- dio hemorrágico (73).
lacionados a su uso (3).
En pacientes HA sin inhibidores, no Otros agentes hemostáticos
existe consenso en las recomendaciones so- Las estrategias en investigación más
bre el momento de iniciar el tratamiento avanzadas se basan en el concepto de restau-
profiláctico con emicizumab. La posibilidad rar la hemostasia inhibiendo la acción de los
de utilizarlo para evitar sangrados graves en anticoagulantes naturales, es decir de la an-
SNC en el recién nacidos con HA grave o las titrombina, del inhibidor de la vía del factor
hemartrosis en el lactante, generalmente tisular (TFPI, por sus siglas en inglés) o de
después de los seis meses de edad, amerita la la proteína C activada (en etapa inicial de
realización de estudios prospectivos diseña- desarrollo).
dos para tal fin. Emicizumab difiere del FVIII
en términos de afinidad, regulación, topolo- Fitusiran (ALN-AT3)
gía y actividad funcional sobre FIXa, de tal Es un ARN de interferencia silenciador
forma que se desconoce el impacto sobre la de la producción de antitrombina. Se une
salud especialmente ósea y articular a largo específicamente al ARN mensajero de la an-
plazo (69,70). titrombina suprimiendo su producción en el
Por otra parte, existen aspectos relacio- hígado y aumentando la generación de trom-
nados a su uso en la práctica clínica que aún bina. Tiene la ventaja de la administración
están por resolver (71). Los más evaluados subcutánea, acción prolongada con dosifica-
son: 1.- Monitorización de la terapia: El uso ción mensual y uso potencial en ambos tipos
de emicizumab afecta los resultados de las de hemofilia con o sin inhibidores (74). En
pruebas convencionales como PTT (Tiem- los estudios de fase 1 se confirmó la capaci-
po de tromboplastina parcial) y la determi- dad de reducir los niveles de antitrombina
nación de FVIII por métodos en una etapa hasta en un 70 a 89%, en sujetos sanos y en
o cromogénicos con excepción de los que pacientes con HA o HB sin inhibidores, me-
usan reactivos de origen bovino. Dentro de jorando la generación de trombina a niveles
las posibilidades en estudio se describe uso normales.
de calibradores de emicizumab diluído o uso El estudio fue suspendido por varios me-
de pruebas globales como la tromboelasto- ses debido a la observación de eventos trom-
grafía rotacional (ROTEM). 2.- Inmunogeni- bóticos graves. Actualmente los estudios OLE
cidad: En los estudios HAVEN, dos de 400 y ATLAS se han reiniciado para continuar
pacientes, desarrollaron anticuerpos dirigi- análisis de seguridad y eficacia. Durante su
dos a emicizumab. En estos casos se descri- uso los sangrados agudos deben ser tratados
be, prolongación de la prueba de PTT como con dosis bajas de CFC o agentes baipás para
reflejo de la falla del efecto hemostático del minimizar el riesgo de trombosis.
agente (72).
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Anti-TFPI plasmático. Para mejorar este aspecto, ini-
El inhibidor de la vía del factor tisular cialmente se diseñaron variantes con mayor
(TFPI) es una proteasa de serina, inhibidor actividad biológica. Sin embargo, estas mo-
natural de la fase inicial de la coagulación, léculas fallaron en los estudios clínicos debi-
regula la coagulación inducida por la expre- do a efectos adversos de tipo inmune (78).
sión de factor tisular e inactiva al factor Xa Actualmente está en curso un estudio fase 3
y al complejo factor VIIa-factor tisular. Su de una nueva variante de rFVIIa con sustitu-
bloqueo extiende la fase inicial de la coagu- ción de 4 a.a, marzeptacog alfa, que muestra
lación, permite mayor generación de factor mayor actividad catalítica, siete veces mayor
Xa y compensa parcialmente la deficiente que el rFVIIa (eptacog alfa) y prolongada
generación de este factor y de trombina ca- vida media ~ 9,5 horas, lo cual permitiría su
racterística de la hemofilia. uso por VSC (79).
Se han desarrollado varias moléculas Recientemente se aprobó para uso clí-
con esta función, pero debido a efectos ad- nico una variante de rFVIIa, de segunda ge-
versos serios principalmente de tipo trom- neración, eptacog beta, (FVIIa recombinan-
bótico, algunos estudios clínicos se han sus- te-jncw), secretado en la leche de conejas
pendido. El principal agente en desarrollo es transgénicas, con diferencias en la interac-
el concizumab (mAb 2021), anticuerpo mo- ción con el EPCR (receptor endotelial para
noclonal con alta afinidad que se administra PC) que pudieran otorgarle ventajas farma-
por VSC, dosis diaria y uso potencial en pa- cocinéticas (80).
cientes con HA o HB, con o sin inhibidores. A fin de erradicar el inhibidor en los pa-
Evaluado en los estudios Explorer 1 al 8 (fase cientes con HA con inhibidor de alto título,
3), suspendidos en marzo 2020 por la obser- se recomienda la terapia de inducción de la
vación de complicaciones trombóticas no inmunotolerancia o ITI (ITI, por sus siglas en
fatales y reiniciados recientemente con cam- inglés). Esta terapia se basa en la exposición
bios en la evaluación de seguridad (75,76). al factor carente de forma continuada con el
Existen otros dos anticuerpos monoclonales objetivo de conseguir desensibilización del
anti-TFPI en investigación, el más avanzado sistema inmune y permitir de muevo el tra-
es Marstacimab, actualmente iniciando los tamiento con terapia de remplazo. Actual-
estudios de fase 2 (77). mente se recomienda iniciarla tan pronto se
detecta el inhibidor de alto título > 5 UB
Avances en el tratamiento de los pacientes persistente (81).
con inhibidores persistentes Existen diversos esquemas terapéuti-
Para el tratamiento del episodio agudo cos basados en diferentes dosis, frecuencia
en pacientes con > 5 UB se recomienda el de las infusiones y tipo de CFC a utilizar.
uso de los llamados agentes baipás, el Fac- Los criterios de respuesta fueron definidos
tor VII activado recombinante (rFVIIa) para inicialmente por un grupo de expertos y los
pacientes con HA y HB o el concentrado resultados de estudios clínicos multicéntri-
de complejo protrombina activado (CCPa) cos. La mayoría de los pacientes con HA con
o FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing inhibidores llegar a ser “inmunotolerantes”,
Agent), generalmente utilizado en HA, ya con tasa de erradicación entre 51-76% luego
que por su contenido de factor IX no se reco- de 1 a 3 años de tratamiento (82,83).
mienda su administración en pacientes HB Para la profilaxis de episodios hemorrá-
con inhibidores e historia de reacción alérgi- gicos en pacientes con inhibidores recien-
ca a concentrados de FIX. temente se aprobó el uso de emicizumab
El rFVIIa tiene la desventaja de requerir basado en los estudios HAVEN 1 y 2, con ex-
mayor frecuencia de dosis debido a su vida celentes resultados en cuanto a eficacia. Se
media corta (~2 horas), similar a la del FVII observó reducción en la tasa anualizada de
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sangrados comparándola con el grupo con circulante mejoran significativamente la
tratamiento episódico o con profilaxis con tendencia hemorrágica y su nivel plasmático
agentes baipás (p 18 años con HA se-
ser exitosa, debería garantizar la expresión en- vera, FVIII < 1 UI/dL o HB con FIX < 2 UI/
dógena del factor de coagulación y mantener dL, sin inhibidores, con más de 150 DE, en
un nivel circulante de factor estable y durade- profilaxis o con un determinado número de
ro. Actualmente más del 75% de las PCH a nivel sangrados anuales (variable según el estudio)
mundial no tiene acceso a tratamiento seguro, que requieran tratamiento. Los criterios de
por lo que la TG potencialmente pudiera ser exclusión incluyen inmunidad preexistente a
una intervención que modifique el tratamiento cápside de AAV (~ 60% de las PCH), disfun-
de la hemofilia a nivel mundial. ción hepática, hepatitis B si el antígeno de su-
La HA y HB son enfermedades mono- perficie es positivo, hepatitis C si el ARN viral
génicas, sus genes han sido clonados, los es positivo, mientras que la condición VIH po-
incrementos leves o moderados de su nivel sitivo no es siempre un criterio de exclusión.
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TABLA V
TERAPIA GÉNICA PARA HEMOFILIA A Y B.
ESTUDIOS CLÍNICOS EN FASE 3 UTILIZANDO AAV DIRIGIDA A HÍGADO.
Nombre Tipo de Serotivo AAV Identificación
hemofilia (transgen) y esponsor
Valoctocogene HA AAV5 (FVIII-BDD) NCT03370913
roxaparvovec Biomarin
(SPK-8011) HA Cápside modificada, similar a AAV8 NCT03432520
FVIII-BDD Spark Therapeutics
Etranacogene HB AAV5 (FIX Padua) NCT03569891
dezaparvovec uniQure
Fidanacogene HB Cápside modificada similar a AAV8 NCT03861273
elaparvovec Spark 100 (FIX Padua) Pfizer
Modificado de Pipe S (85). FVIII-BDD: FVIII depletado del dominio B.
Hemofilia A limitando la expresión del gen. El primer es-
En 2017, se publicaron los primeros tudio con resultados exitosos utilizó serotipo
resultados prometedores para HA, utilizan- AAV8. Luego de casi 10 años de observación
do AAV5-hFVIII-SQ (valactogene roxaparvo- algunos pacientes continúan con expresión
vec). Un año después de la infusión, el nivel del transgén, con niveles de FIX bajos entre
de FVIII se mantuvo entre 19-164% media 2 a 5% (87).
de 77%, con disminución de la tasa de san- Otros estudios en HB, han utilizado
grados. la variante con ganancia de función Factor
El seguimiento hasta por 3 años de 15 IX-Padua. Los más avanzados son el estudio
adultos con HAS luego de recibir una infu- SPK-9001, actualmente en fase 3. Durante
sión con diferentes dosis de vector, confirma el estudio fase 2 los pacientes alcanzaron
la variabilidad de la respuesta individual en un nivel de FIX plasmático entre 14,3-76,8%
parte relacionada a dosis recibida. Se observó durante el período de observación de 52 se-
reducción en la tasa de sangrados anualiza- manas. El uso de esta variante permite el
da y cese del uso profiláctico de FVIII en los uso de dosis de vector menores con menor
participantes que recibieron dosis de 4x1013 riesgo de reacción inmune (88). Un segundo
vg/kg o 6x1013 vg/kg. Los niveles de factor estudio, utiliza un vector AAV5 (FIX Padua),
alcanzaron los de la hemofilia leve en la ma- en fase 2 los pacientes alcanzaron niveles de
yoría de los pacientes. Actualmente se están FIX ~40% con ausencia de sangrados duran-
reclutando pacientes para la fase 3 (86). te el período de observación (89).
A la fecha más de 50 pacientes con HB
Hemofilia B: han sido tratados con varios serotipos de
El tamaño más pequeño de la secuencia vectores AAV (AAV5, AAV8 y AAVr10), se ha
del ADNc complementario del FIX permitió logrado expresión de FIX entre 1,9 a >40%,
identificar diversos vectores para transferir pero en la mayoría de los pacientes es menor
el ADNc del FIX dentro de células, facilitan- a 10% de actividad y con duración variable.
do inicialmente el desarrollo de la terapia En el 31% de los pacientes, se observó ele-
en HB. Los estudios pioneros utilizaron el vación de enzimas hepáticas asociada a dis-
serotipo AAV2 pero la respuesta inmune hu- minución de la expresión transitoria en los
moral y celular bloqueaba la transducción niveles de FIX (90).
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Aspectos por definir técnica de edición de genes para reparación
Si bien la TG para hemofilia es una es- genética, empleando enzimas tipo nucleasas
trategia promisoria, están por definirse los Zinc fingers (ZFBs) o CRISP-CAS y el uso de
aspectos relacionados a seguridad, costo y vectores lentivirales con integración genó-
durabilidad de esta. No hay dudas que la TG mica estable.
utilizando vectores AAV ha sido exitosa en El pasado mes de agosto, la FDA luego
términos de aumento de los niveles de factor de la revisión de los estudios de fase 2 y 3,
y disminución de los requerimientos de tera- recomendó extender por dos años la obser-
pia de remplazo, pero aun es un tratamiento vación de los pacientes del estudio fase 3
en etapa de investigación. (NCT03370913), con Valoctocogene roxa-
En todos los estudios clínicos, se obser- parvovec en HA, con el objetivo de evaluar la
va una amplia variabilidad interindividual de duración del efecto utilizando la tasa anua-
la respuesta terapéutica, parcialmente expli- lizada de sangrados y obtener más datos so-
cada por diferencias en la respuesta inmune. bre seguridad de la terapia (93). Decisión
Hay muchas interrogantes que preocupan a similar adoptó la agencia europea de medi-
la comunidad de hemofilia (91), especial- camentos. (EMA).
mente relacionadas a la seguridad del proce-
dimiento a corto y largo plazo. CONCLUSIONES
En todos los estudios clínicos, se ob-
serva amplia variabilidad interindividual de La comunidad de hemofilia dispone
la respuesta terapéutica, parcialmente expli- en la actualidad de un rango amplio de po-
cada por diferencias en la respuesta inmu- sibilidades terapéuticas que pueden facili-
ne. En etapas tempranas, la mayoría de los tar la individualización del tratamiento. La
pacientes presenta elevación de las enzimas aplicación de biotecnología en la produc-
hepáticas, asintomática y que responde al ción de nuevos factores de la coagulación
tratamiento con esteroides. Su etiología no recombinantes con vida media prolongada
está bien definida y se ha relacionado al efec- facilita los regímenes de profilaxis, al redu-
to de linfocitos T citotóxicos frente a la cáp- cir la frecuencia de las dosis y extender sus
side del vector. Se desconoce si a largo plazo beneficios. Por otra parte, la incorporación
se observe toxicidad hepática, especialmen- de terapias diferentes a la terapia de rem-
te en pacientes con infección por virus de plazo, administradas por vía subcutánea con
hepatitis C previa. frecuencia menor ha cambiado el paradigma
Por definirse, la durabilidad de la res- del tratamiento y recientemente el avance
puesta a largo plazo y la posibilidad de un en la terapia génica ha generado expectati-
segundo intento de TG, cuando el desarrollo vas como potencial cura para la condición.
de anticuerpos anti-AAV pudiera limitar tra- En la práctica, el objetivo fundamental
tamientos similares a futuro. Otro tema de debe ser disminuir o prevenir los sangrados
gran interés es la posibilidad de utilizar la y sus consecuencias. Sin embargo, aún hay
TG en niños recién diagnosticados, ya que aspectos por definir. Los riesgos deben ser
en esta población de pacientes la división ac- evaluados con cada producto ya que son di-
tiva de hepatocitos no garantizaría la expre- ferentes, la farmacovigilancia debe ser con-
sión persistente de un vector no integrado tinua y estricta, especialmente enfocada a
como lo es un AAV. Otros aspectos a consi- la formación de anticuerpos y a la toxicidad
derar son el riesgo potencial de mutagenesis potencial de los medicamentos utilizados en
insercional, de genotoxicidad o de cáncer a población pediátrica y por tiempo prolonga-
futuro. do. Con las nuevas terapias, se desconocen
Para mejorar los beneficios de la TG, las consecuencias a largo plazo sobre la sa-
se evalúan otras estrategias que incluyen la lud osteoarticular, el riesgo de complicacio-
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