PET-TAC EN TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
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Monografía AM0RL Nº1 Noviembre 2012 PET-TAC EN TUMORES DE CABEZA Y CUELLO JUAN ANTONIO PASAMONTES PINGARRÓN MARÍA NIEVES CABRERA MARTÍN Doctor en Medicina y Cirugía Doctora en Medicina Especialista en Otorrinolaringología. Especialista en Medicina Nuclear. Hospital Universitario del Sureste. Hospital Universitario Clínico San Carlos Arganda del Rey (Madrid) (Madrid)
ÍNDICE PRÓLOGO La PET-TAC con 18F-FDG permite la integración de la infor- INTRODUCCIÓN 3 mación de índole funcional, metabólica o bioquímica gracias a la PET, además de una mayor precisión en la localización de las le- siones por la asociación de la TAC, cuya aportación es de carácter morfológico, estructural o anatómico. Esto ha significado un gran avance en el diagnóstico y seguimiento de los tumores de cabeza 1. ESTADIFICACIÓN y cuello. PRE-TRATAMIENTO. 7 Durante la celebración del VII Congreso de la Asociación Ma- drileña de ORL, en el Hospital Infanta Sofía en San Sebastián de los Reyes, nos interesó de forma especial, la conferencia: “Aspectos clínicos de la PET-TAC”, impartida por los Dres. Juan Antonio 2. TUMOR DE ORIGEN Pasamontes (H.U. del Sureste), y María Nieves Cabrera (H.U. DESCONOCIDO (TOD). 17 Clínico San Carlos). Nos pareció un tema lo suficientemente importante y de ac- tualidad, como para que iniciase la serie de monografías de la AMORL. Con la idea de exponer las principales indicaciones de 3. MONITORIZACIÓN la PET-TAC, en la evaluación de los tumores de cabeza y cuello, DE RESPUESTA AL de acuerdo a la experiencia de los autores, fundamentada y cote- TRATAMIENTO. 19 jada con la última bibliografía disponible. Con este fin la Junta Directiva se puso en contacto con los dos autores. Ambos mostraron gran interés en colaborar en el desarro- llo de este proyecto. 4. SEGUIMIENTO Y DETECCIÓN DE Ambos doctores son grandes conocedores en la materia, como RECIDIVAS. 26 así queda demostrado en sus tesis doctorales, publicaciones, in- vestigaciones y líneas de trabajo, las cuales desarrollan en sus hos- pitales. Durante estos meses ambos han trabajado con gran entusias- RESUMEN 27 mo para que nos llegue esta monografía, la cual esperamos sea de vuestro interés. BIBLIOGRAFÍA 28 Guillermo Plaza Carlos Domingo
INTRODUCCIÓN Desde que en 1998 fuera realizada la prime- Los isótopos emisores de positrones son bási- ra exploración PET-TAC por Townsend, y en camente cuatro: 15O, 13N, 11C y 18F, pero el corto marzo de 2001 comenzaran a comercializarse periodo de semidesintegración de los tres pri- las primeras cámaras, esta técnica multimoda- meros, de 2, 10 y 20 minutos respectivamente, lidad se ha extendido rápidamente1. Su éxito se hace que el más empleado sea el 18F, cuyo perio- ha debido principalmente a que la integración do de semidesintegración de 110 minutos, per- de estas dos modalidades aporta información mite que sea transportado a instalaciones lejanas de índole funcional, metabólica o bioquímica al ciclotrón, que es el lugar donde se produce3. gracias a la PET, y a una mayor precisión en la localización de las lesiones por la asociación de Los tomógrafos PET registran la radiación la TAC, cuya aportación es de carácter morfo- electromagnética que procede de la aniquila- lógico, estructural o anatómico2. Esto ha per- ción de los positrones con los electrones de la mitido una reducción significativa de los ha- materia, que ocurre en el interior del paciente. llazgos dudosos o indeterminados de la PET Los principios de conservación del momento y y de la TAC. Además, el uso de la TAC para la la energía determinan la dirección y la energía corrección de atenuación de las imágenes PET, de los fotones de aniquilación, que se dirigirán ha acortado la duración de la exploración, ha en la misma dirección pero sentido opuesto, con mejorado la calidad de la imagen y ha am- una energía de 511 KeV4. pliado sus indicaciones3. Esta monografía pretende exponer, a la luz En 1977, Sokoloff et al 5 utilizaron por prime- de la bibliografía disponible y de nuestra pro- ra vez la deoxiglucosa, marcada con 14C, como pia experiencia, las principales indicaciones de análogo de la glucosa para el estudio del meta- la PET-TAC con 18F-FDG en la evaluación de bolismo cerebral en animales mediante autorra- los tumores de cabeza y cuello. diografía5. Este trabajo abrió el camino para su uso en humanos in vivo por Reivich et al 6 en 19796. El trazador PET más utilizado en onco- BASES TEÓRICAS DE LA TOMOGRAFÍA logía es un análogo de la glucosa, en el cual se POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) ha sustituido el grupo hidroxilo del carbono 2 La tomografía por emisión de positrones por un átomo de 18F, llamado 2-(18F)-deoxi-D- (PET), se basa en la utilización de radiofárma- glucosa (18F-FDG). cos marcados con isótopos emisores de positro- nes, que hacen posible la visualización in vivo de Tras ser introducido en el organismo por vía diversos procesos fisiológicos o fisiopatológicos. intravenosa, es transportado al interior de las cé- 3
lulas por difusión facilitada. El paso a través de un incremento de la glucólisis, debido a tres la membrana celular se produce por difusión pa- factores, que son los siguientes: siva y se favorece por proteínas transportadoras, a) mayor número de transportadores de mem- cuya acción se incrementa por efecto de la insu- brana para glucosa (GLUT-1 a GLUT-9), lina y la hipoxia. En el interior de la célula, se b) aumento de la actividad de enzimas de la vía fosforila a 18F-FDG-6-fosfato por la acción de la glucolítica (hexoquinasa, fosfofructoquinasa y hexoquinasa y la glucoquinasa, y se transforma piruvato deshidrogenasa), en FDG-6-fosfato7. La enzima glucosa-6-fosfa- c) la degradación de la glucosa en las células tu- tasa, que cataliza el paso inverso a la hexoquina- morales se produce a través de una vía anaeróbi- sa, se encuentra en una baja concentración en la ca, en la que el rendimiento energético es de dos mayor parte de los tejidos, especialmente en los moléculas de ATP por molécula de glucosa; la neoplásicos, por lo que el radiofármaco queda célula tumoral en crecimiento compensa el me- atrapado en las células3 (figura 1). nor rendimiento energético del proceso anaeró- La FDG-6-fosfato ya no continúa las vías bico incrementando la velocidad, de tal forma metabólicas de la glucosa, y no es susceptible que el consumo de glucosa es muy elevado. de metabolizarse a través de la vía glucolítica Estos tres factores explican la diferencia en la ni de participar en la glucogenogénesis y queda captación de 18F-FDG entre las células tumo- atrapada en el interior de las células durante un rales y las células sanas y permite el uso de este tiempo cuya duración varía en relación inversa radiofármaco como indicador indirecto de pro- con la concentración de glucosa-6-fosfatasa7. liferación celular. La utilización de la 18F-FDG en oncología, En el momento de realizar la exploración se basa en que las células tumorales presentan PET-TAC, normalmente 45-60 minutos tras Figura 1. Esquema de incorporación de la FDG y atrapamiento metabólico. 4
la inyección de 18F-FDG, la mayor parte de la QT, cirugía), traumatismos recientes y valorar la radiación detectada la emiten los tejidos con morfología e intensidad de las captaciones en el bajas concentraciones de glucosa-6-fosfatasa contexto clínico. (tejido cerebral, miocardio y tejido tumoral). Sin embargo, la 18F-FDG no es una molécula Para tratar de diferenciar las lesiones inflama- cáncer-específica y se han descrito resultados torias de tumorales, se han empleado algunos falsos positivos (FP) en enfermedades benignas criterios de interpretación como son la morfo- por acúmulo en macrófagos y en tejido de gra- logía de la captación, y el valor de captación nulación. SUV (Standardized Uptake Value) propuesto Las enfermedades infecciosas producidas por por Haberkorn (figura 2). micobacterias, hongos o bacterias, las enferme- dades granulomatosas, los abscesos y hemato- Se trata de un índice que refleja la actividad mas intracerebrales, neumonitis post-radiación, encontrada en una lesión, que se expresa en cambios post-quirúrgicos y post-radioterapia, función de la dosis inyectada y del peso del pa- entre otros, pueden mostrar un elevado gra- ciente. Los valores de SUV más aceptados para do de captación de 18F-FDG. También existe la diferenciación de lesiones benignas y malignas dificultad para detectar enfermedad maligna son de 2,5-3,0 para tejidos blandos y de 2,0- cuando los elevados niveles de glucosa endóge- 2,5 para sistema óseo. Este valor se encuentra na compiten con la 18F-FDG en los pacientes influenciado por varios factores técnicos y bio- diabéticos, y en lesiones de tamaño inferior al lógicos, entre los que hay que destacar los nive- límite de resolución de los sistemas detectores. les de glucemia en el momento de la inyección, Así mismo, influyen las características propias el tiempo transcurrido desde la inyección hasta de la lesión (las mucinosas, necróticas, quísti- la adquisición de imágenes y la administración cas u óseas osteoblásticas muestran baja afinidad de contraste intravenoso, que incrementa los va- por la 18F-FDG), las características celulares del lores de SUV. tumor (los carcinomas broncoalveolares, tumo- res carcinoides o linfomas de bajo grado suelen La distribución del radiofármaco en el orga- presentar baja actividad glucolítica), y la locali- nismo no es homogénea, apreciándose una ma- zación de las lesiones (las próximas a zonas de yor captación en el tejido muscular que en el captación fisiológica, como miocardio, vejiga, tejido graso. Por este motivo, se han propuesto riñones o grasa parda, son de más difícil valo- normalizaciones aplicables sobre todo a niños ración)3. y a personas de extrema delgadez u obesidad, Se debe conocer bien la historia clínica del dando la relación a la masa del cuerpo, sin grasa paciente, procesos inflamatoriosinfecciosos in- (Lean Body Mass, LBM), unos resultados más tercurrentes, fecha de últimos tratamientos (RT, convincentes8. Por último, el tamaño y la ubi- Figura 2. Fórmula para el cálculo del SUV. 5
cación de la región de interés (ROI) sobre la le- una serie de dificultades en el proceso diagnós- sión, determinan cambios en el valor de SUV. tico, lo que va a repercutir negativamente en el Dentro de una ROI se pueden calcular el SUV pronóstico de los pacientes. máximo (SUVmax) y el SUV medio (SUVmed); El diagnóstico de estas neoplasias se basa fun- se recomienda utilizar el valor máximo porque damentalmente en: tiene mayor reproducibilidad y no depende tan- - La valoración de la sintomatología. to del tamaño de la ROI. La interpretación de - La exploración física, ya que la mayoría de es- los estudios debe realizarse de forma visual, y tos tumores asientan en las mucosas. la obtención de algún índice semicuantitativo - Pruebas de imagen complementarias complementa la información diagnóstica y fa- - La confirmación histológica o citológica, que cilita la comparación con estudios PET-TAC es el diagnóstico de certeza de estos tumores. posteriores9. Aunque tradicionalmente las técnicas de Existen otros radiofármacos que se encuen- imagen morfológicas como la TAC, la RM y la tran en etapas preclínicas o pendientes de vali- ecografía han resultado de gran utilidad a los dación clínica definitiva, dirigidos a diferentes clínicos para el manejo de la enfermedad onco- dianas y que traducen aspectos tales como: lógica, éstos han encontrado recientemente en - Proliferación tumoral: 3´ -Deoxy la PET una información metabólica y funcio- -3´- Fluor-fluordeoxitimidina ( F-FLT) y 18 18 nal adicional. Considerando estas diferencias, la O-2-fluor-18Fluor-etil-L-tirosina (18F-FET). PET resulta de mayor utilidad para la distin- - Vía metabólica de los aminoácidos: 11C-Coli- guir tumores malignos de procesos benignos, na. para determinar el grado de malignidad de - Hipoxia tisular: 18F-Fluormisonidazol las lesiones, para monitorizar la respuesta al (18F-FMISO), 18F-Fluorazomicina Arabinósido tratamiento y planificar los volúmenes de ra- (18F-FAZA) y 60Cu-Cu(II)-diacetil-bis(N(4)-me- dioterapia. tiltiosemicarbazona (60Cu-ATSM). En el momento actual las indicaciones de - Expresión de los receptores αvβ3 relaciona- PET-TAC aprobadas en la Cartera de Servi- dos con la angiogénesis y metástasis tumoral: cios del Sistema Nacional de Salud son las que 18 Fluor-Galacto-RGD. aparecen en la ficha técnica de la 18F-FDG, las También se están investigando anticuerpos cuales son 23 indicaciones en 12 tumores, tal monoclonales del tipo 64Cu-DOTACetuximab, y como expresa el Real Decreto 1030/2006 de pero está aún por determinar la utilidad de es- 15 de Septiembre11, un Real Decreto posterior tos radiofármacos y sus ventajas respecto a la (1015/2009), permite ampliar las indicaciones 18 F-FDG10. de esta técnica en situaciones especiales12. Recientemente se ha publicado una Guía de INDICACIONES DE LA PET-TAC EN MUFACE, sobre el protocolo de prescripción TUMORES DE CABEZA Y CUELLO del PET-TAC, que amplía las indicaciones de Los tumores de cabeza y cuello suponen en un modo significativo13. Las indicaciones de la torno a un 5% del total de los cánceres diagnos- PET-TAC en tumores de cabeza y cuello son las ticados. España presenta una elevada inciden- siguientes (tabla 1): cia de cánceres de vías aerodigestivas superiores (CVADS). Cabeza y cuello es una región anató- mica compleja, los tumores pueden asentar en múltiples localizaciones y, por tanto, presentar una clínica muy heterogénea. Todo esto implica 6
1. ESTADIFICACIÓN PRE-TRATAMIENTO. Los tumores de células escamosas de cabeza y del correcto abordaje terapéutico. cuello se originan en la mucosa y pueden crecer Para la valoración local (T) del tumor primi- infiltrando los planos profundos del cuello por tivo, nos valemos de: contigüidad o propagarse tanto por vía linfáti- a) La exploración física ORL. ca, fundamentalmente, o hematógena, tanto a b) Técnicas de diagnóstico por imagen: Las ganglios linfáticos regionales como a órganos a más empleadas tradicionalmente han sido la distancia. TAC, la RM y la ecografía. La estadificación pre-tratamiento viene dada por la clasificación TNM desarrollado por la Una óptima estadificación T debe intentar AJCC (American Joint Committee on Cancer) en alcanzar los siguientes objetivos: colaboración con la UICC (Union Internacional - Determinar el punto de partida del tumor Contra Cancer). - Extensión en superficie - Extensión en profundidad (músculo, hueso, ór- bita…) 1.1. Estadificación “T” - Infiltración de estructuras vecinas. La determinación del tamaño y extensión - Movilidad (laríngea, lingual, velo, ocular) local es fundamental para la elección de un - Grado de afectación del órgano. tratamiento adecuado, ya sea quirúrgico o de organopreservación no quirúrgica, ya que el Sin embargo, la TAC y RM presentan sus pronóstico va a depender, entre otros factores, limitaciones, debido a que en algunos casos Tabla 1. Indicaciones de la PET-TAC en tumores de cabeza y cuello. INDICACIONES DE LA PET-TAC EN TUMORES DE CABEZA Y CUELLO 1. ESTADIFICACIÓN PRE-TRATAMIENTO 1.1. Estadificación T: Localización del tumor primario, así como determina- ción del tamaño y extensión 1.2. Estadificación N: Determinación de metástasis ganglionares 1.3. Estadificación M: Determinación de afectación metastásica a distancia 1.4. Detección de segundos tumores primarios 1.5. Planificación de tratamiento radioterápico 2. TUMOR DE ORIGEN DESCONOCIDO (TOD): Búsqueda del tumor primario 3. MONITORIZACIÓN DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO 4. DETECCIÓN DE RECIDIVAS 7
se produce una infraestimación por el escaso rioridad, alcanzando una S del 98%15,16. contraste radiológico existente entre el tu- Sin embargo, las lesiones submucosas pueden mor y tejidos circundantes, y hace que no se ser difíciles de diferenciar de los tejidos adya- detecten tumores cuando éstos son de pequeño centes; por este motivo, la posibilidad de los tamaño o no distorsionan planos profundos ni equipos PET-TAC más recientes de adquirir invaden estructuras contiguas14. Por el contra- estudios TAC de alta calidad con la adminis- rio, en ocasiones también se produce una so- tración de contraste intravenoso al tiempo de breestimación de las lesiones debido al realce la adquisición de la PET, tiene la enorme ven- del tejido inflamatorio circundante, difícil de taja de unificar en una única exploración la distinguir del propio tumor. información anatómica y la metabólica; esto, La sensibilidad (S) de la PET en la detec- además de ofrecer una información valiosa ción del tumor primario es similar a la aportada para planificar el tratamiento, especialmen- por el resto de las técnicas diagnósticas (TAC y te en los tumores con invasión vascular, aporta RM), con excepción de los tumores de cavidad una estadificación más precisa, una interpreta- oral, en los que ha demostrado una clara supe- ción integrada y optimizada, además de la re- Figura 3. Mujer de 80 años que ingresó por síndrome constitucional y fiebre. TAC cerebral, ecografía abdominal y gastroscopia normales. En Rx de senos ocupación del seno maxilar izquierdo. Se pautó tratamiento antibiótico sin mejoría. Ante la sospecha de patología neoplásica se solicitó PET-TAC, en el que se apreció extensa lesión en seno maxilar izquierdo (flecha naranja) con extensión a fosa nasal, espacios parafaríngeo y masticador izquierdos, y pared medial de la órbita izquierda y una adenopatía cervical ipsilateral con centro necrótico (flecha blanca), que mos- traban captación patológica de FDG. La biopsia de la adenopatía cervical confirmó que correspondía a metástasis de carcinoma epidermoide. 8
Criterios radiológicos TAC/RM > 10 mm en cualquier área (I-VII). Shah et al 20 > 15 mm en cualquier área (I-VII). Mancuso et al 21 Tamaño >15 mm submandibulares. Som et al 22 > 10 mm cervicales Necrosis central Hipodensidad central + heterogeneidad Morfología redondeada Pérdida de morfología ovalada Criterios ecográficos Diámetro menor > 7 mm Tamaño Relación diámetro mayor/menor < 2 Ausencia de hilio ecogénico Ausencia de flujo sanguíneo hiliar normal y/o presencia de flujo sanguíneo periférico en Doppler color Criterios PET-TAC Captación focal de 18F-FDG mayor que la actividad de fondo y que corresponde a estructuras no- dulares en TAC, independientemente del tamaño ganglionar SUVmax no inferior a 2,5 Tabla 2. Criterios diagnósticos de afectación metastásica ganglionar en TAC/RM, ecografía y PETTAC23. El criterio más importante por TAC/ RM sigue siendo el tamaño de los ganglios, aunque no hay un consenso entre los diferentes autores sobre el tamaño concreto a considerar como patológico. percusión que tiene sobre los costes, demoras, saber si el cuello N0 clínico (cN0) es realmente comodidad y menores dosis de radiación para el un cuello sano (pN0), y por tanto no debería paciente10,17. tratarse, o bien si el cuello N+ clínico (cN+) es Por otra parte, la PET-TAC es capaz de de- un cuello realmente enfermo (pN+), y por tanto tectar el tumor primario en situaciones en las debería tratarse. que existe una alta sospecha de malignidad, in- Los pacientes que más se beneficiarían de una cluso tras biopsias negativas y, en algunos ca- correcta estadificación “N” pretratamiento, serían sos, demuestra enfermedad más extensa que la aquellos con estadios N0, puesto que se podría apreciada mediante exploración clínica u otros evitar la realización de un vaciamiento ganglionar métodos diagnósticos de imagen17 (figura 3). cervical, disminuyendo la morbilidad. El proble- ma de los N0 es que no existe ningún método diagnóstico de certeza. Empezando por la palpa- 1.2 Estadificación “N” ción, que es la exploración más básica, ésta presen- La presencia de adenopatías cervicales metastá- ta una baja S (51,7%)19 y por tanto una elevada sicas es el factor pronóstico más importante de los tasa de falsos negativos (FN), que se ve agravada CVADS. La presencia de adenopatías, su número, en distintas situaciones tales como cuellos gruesos tamaño, localización y presencia de crecimiento y cortos, pacientes irradiados u operados y en la extranodal, reducen de forma considerable el con- valoración de adenopatías en espacios cervicales trol locorregional y la supervivencia de estos pa- profundos. Para intentar mejorar la fiabilidad en cientes, hasta en un (50%)18. Lo que realmente la detección de enfermedad ganglionar cervical, nos interesa saber cuando exploramos un cuello, empleamos las diferentes técnicas de imagen con- bien por palpación o por métodos de imagen, es vencionales (TAC, RM y PAAF guiada por ECO). 9
La tasa de error de las mismas es todavía ele- va la PET y PET-TAC en 47 pacientes tomando vada, entre otros motivos, porque los criterios como gold standard la anatomía patológica. La diagnósticos empleados son de nuevo puramen- PET-TAC modificó la extensión del vaciamien- te morfológicos, sin considerar el metabolismo to en un 10,6% de los pacientes y la fusión de tumoral. la TAC a la PET incrementó la exactitud diag- nóstica (ED) en un 15% respecto a PET sola27. Los principales criterios anatómicos y meta- Kyzas et al 28 publicaron en 2008 un me- bólicos en la evaluación de afectación metastási- ta-análisis en el que incluyeron 32 estudios que ca ganglionar cervical aparecen representados en incluían 1236 casos que determinaban la uti- la tabla 2. lidad de la PET-TAC en la evaluación de me- tástasis ganglionares cervicales en carcinomas Según un meta-análisis publicado en el año epidermoides de cabeza y cuello, mediante con- 2007, empleando la anatomía patológica como firmación histológica; la S global fue del 79% gold standard, los métodos diagnósticos con- (IC 95%, 72-85%) y E del 86% (IC 95% 83- vencionales (MDC) (TAC, RM, ecografía y la 89%); hay que destacar que la S de la PET-FDG PAAF guiada por ecografía), son más fiables en fue sólo del 50% (IC 95%, 37-63%) en cuellos la estadificación ganglionar que la exploración N0. Para comparar la PET con los MDC, se física24; sin embargo, requieren una alteración hizo un subanálisis de los estudios en los que en el tamaño o arquitectura de los ganglios para se realizó PET-FDG además de MDC; en estos la detección de enfermedad. Esta condición no casos, la PET-FDG tuvo una S y E del 80% y es necesaria para apreciar positividad mediante 86% versus 75 y 79% para los MDC aislados28. PET (figura 4), y en una revisión publicada por Por otra parte, el empleo de protocolos opti- Schöder y Yeung, la PET-FDG obtuvo valores mizados cervicales de mayor resolución, con me- de S y especificidad (E) superiores respecto a nores tamaños de píxel y aumentando los tiem- los MDC (S: 87-90% vs 61-97%; E: 80-93% pos de adquisición han demostrado mejorar la vs 21-100%)25. La PET es particularmente útil S en la detección de adenopatías inferiores a 15 para diagnosticar ganglios metastásicos con mm, tal y como demostraron Rodrigues et al 29 al morfología normal por MDC (< 1 cm), pero comparar distintos protocolos PET-TAC29. que presentan avidez por la FDG, o aquellos situados en localizaciones de difícil evalua- Recientemente, Prestwich et al 30 publicaron ción, como el área supraclavicular10. un trabajo sobre el impacto de la PET-TAC en la estadificación de carcinomas epidermoides es- Sin embargo, la limitación de la imagen me- tadios III y IV previa a la quimiorradioterapia. tabólica radica en la posibilidad de hallazgos En un 40% de los casos modificó la identifica- FN debidos a micrometástasis o ganglios ne- ción de niveles de afectación ganglionar cervical cróticos23 y en el solapamiento que existe en los metastásica30. niveles de captación de los ganglios malignos e En conclusión, aunque la PET-TAC tiene inflamatorios, fundamentalmente los inferiores una mayor ED para la evaluación de la afec- a 1,5 cm; Murakami et al 26 mediante el análisis tación ganglionar (N) que los MDC aislados de las curvas ROC, establecieron un valor SU- y aporta información metabólica adicional, no Vmax de corte en función del tamaño de los es lo suficientemente fiable para evitar el vacia- ganglios, que fue de 1,9 en los ganglios meno- miento ganglionar en los casos negativos. res de 10 mm, de 2,5 en los de 10-15 mm y de 3,0 en los mayores de 15 mm, con una S del 79% y una E del 99%26. Jeong et al 27 compararon de forma prospecti- 10
Figura 4. Varón de 78 años con carcinoma epidermoide de hipofaringe T2 N0 M0 por TAC, en el que la PET mostró captación intensa de FDG en la lesión en el seno piriforme izquierdo (flecha blanca) y en un ganglio cervical ipsilateral milimétrico (flecha amarilla), compatible con malignidad. La PAAF confirmó que correspondía a metástasis de carcinoma epidermoide. "La PET-TAC tiene una mayor efica- el diagnóstico y su frecuencia va disminuyen- cia diagnóstica para la evaluación de la do progresivamente hasta el tercer año donde afectación ganglionar (N) que los méto- la incidencia es inferior al 1%. El principal ór- dos diagnósticos convencionales aisla- gano diana de la MD de los CVADS es el pul- dos, aportando información metabólica món (58%), seguido del hueso (22%) e hígado adicional, pero no es lo suficientemente (9%)31. Los tumores primarios más implicados fiable para evitar el vaciamiento ganglio- en la aparición de MD son la hipofaringe (14%), nar en los casos negativos" seguido del tumor primario de origen descono- cido (TOD) (11,8%) y cavum entre otros. Los factores de riesgo relacionados con la aparición 1.3. Estadificación “M” de metástasis son fundamentalmente: La presencia de metástasis a distancia (MD) - Estadificación TNM: La presencia de me- supone una drástica reducción de la superviven- tástasis ganglionares cervicales (N+), así como cia, así como de las opciones terapéuticas. La los estadios tumorales avanzados (estadios III- incidencia de estas MD es aproximadamente del IV). 10%, son más frecuentes en el primer año tras - Deficitario control locorregional 11
Los procedimientos aconsejados en las Guías empleadas son la Rx de tórax y la TAC torácica. de práctica clínica de la Sociedad Europea de Ci- La Rx de tórax, que sigue siendo tradicional- rugía de Cabeza y Cuello, Oncología Médica y mente muy empleada, detecta tan sólo el 23% Oncología Radioterápica (EHNS-ESMO-ES- de las lesiones evidenciadas en la TAC torácica. TRO)32,33 para la estadificación de rutina son A su vez, la TAC de tórax, que es la técnica más los siguientes: empleada para descartar metástasis pulmonares, Examen físico presenta una S (37%) y E (75%), por lo que Endoscopia de cabeza y cuello bastantes MD y segundos primarios pulmona- TAC cabeza y cuello res se pierden en el diagnóstico. RX de tórax Se han realizado varios estudios para determi- Esofagoscopia y broncoscopia (III B) nar la S de la PET-TAC en la detección de MD. TAC tórax puede incluirse para descartar En un trabajo prospectivo publicado por Brouwer metástasis a distancia o segundos tumores et al 34 en 2006, en el que se realizó estadificación primarios de pulmón. inicial a pacientes con carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, la PET-TAC detectó metástasis Dado que la localización más frecuente de las adicionales en un 6% de los pacientes respecto a MD es el pulmón, las técnicas de imagen más la TAC de tórax34 y Ng et al 35, que compararon la Figura 5. Paciente varón de 68 años con carcinoma de seno piriforme derecho, tratado con microcirugía laríngea, QT y RT. En el primer es- tudio PET-TAC se observaron lesiones óseas sugerentes de malignidad en PET, localizadas en L1 (A) y en D11 (B) sin correlación en TAC. En el estudio post-quimioterapia, se apreció progresión ósea, con aparición de múltiples lesiones nuevas, y empeoramiento de las conocidas, que correspondían a lesiones esclerosas (C) y líticas (D) en TAC. 12
Figura 6. Varón de 66 años, con leucemia linfática crónica (LLC), que consultó por odinofagia y otalgia. Lesión ulcerada en valécula derecha y adenopatía cervical derecha. Biopsia: carcinoma epidermoide (CE). En PET-TAC (A), múltiples depósitos de FDG en valécula derecha y supraglotis y en múltiples adenopatías cervicales bilaterales (E), en nódulo pulmonar en LII y en adenopatías mediastínicas (F), axilares y abdo- mino-pélvicas. Laringuectomía supraglótica ampliada y vaciamiento cervical bilateral. Todos los ganglios estaban afectados por LLC (C, flecha amarilla), 16/61 en región cervical derecha y 1/64 en región cervical izquierda eran metástasis de CE y 1/64 en región cervical izquierda corres- pondió a metástasis de carcinoma de tiroides (C, flechas azules), con expresión de tiroglobulina mediante inmunohistoquímica (D). Toracoto- mía con segmentectomía típica y linfadenectomía mediastínica (5,7,9,10L y 11L); correspondía a adenocarcinoma con metástasis ganglionares. Tratamiento con carboplatino y paclitaxel. La siguiente PET-TAC (B), confirmó afectación masiva ganglionar, hepática y ósea y se apreciaron dos nódulos tiroideos en relación con tumor primario (G). PET con TAC de cuerpo, alcanzaron valores de de 233 pacientes con carcinoma epidermoide S del 76,9% para la PET y 50% para la TAC, de cabeza y cuello. Todos los pacientes tenían mostrando impacto en el tratamiento en un TAC/RM cervical y TAC torácico, encontrando 13,1% de los casos35. un 43% de discordancias en el TNM. En los Recientemente Lonneaux et al 36 publicaron 100 pacientes con estadificación TNM discor- un estudio prospectivo sobre su experiencia en el dante, la PET mostró una ED superior (78% empleo de PET o PET-TAC en la estadificación versus 22%, p< 0,001), cambiando el manejo te- 13
rapéutico en 32 pacientes (13,7% de los casos). una segunda neoplasia. Las localizaciones tu- El cambio en la estadificación M se produjo en morales que asocian mayor riesgo de segundos un 8,6% de los mismos; la localización más fre- tumores son la laringe supraglótica (21%), se- cuente fue el pulmón, seguido del hueso (figura guido de la cavidad oral (16%)37, fundamen- 5) y el hígado36. talmente en aquellos pacientes que siguen man- En conclusión, consideramos que en presen- teniendo hábitos tóxicos (tabaco y alcohol) y no cia de enfermedad ganglionar y estadios avanza- presentando una relación directa con el estadio dos (III y IV), la PET-TAC resulta de primera tumoral. Los lugares de asiento más comunes de elección en la estadificación de los pacientes. estas segundas neoplasias son, en primer lugar el área de cabeza y cuello (47%), seguido en se- gundo lugar por el pulmón (32%) y por último "En presencia de enfermedad gan- esófago (11%). glionar y estadios avanzados (III y IV), la La mayoría de estos tumores son metacró- PET-TAC resulta de primera elección en nicos, es decir, detectados más allá de los seis la estadificación de los pacientes" primeros meses desde la aparición del primer tumor. Menos de un 5% aparecen de forma sin- crónica, dentro de los seis primeros meses. Los 1.4. Detección de segundos tumores tumores simultáneos, dentro del primer mes primarios (STP). desde el diagnóstico del primario, son aún mu- Los pacientes con CVADS tienen un alto cho menos frecuentes (figura 6). riesgo, entre el 7-11% de casos, de desarrollar Figura 7. PET-TAC de planificación de radioterapia en paciente con carcinoma epidermoide de seno piriforme derecho localmente avanzado T3N2M0 (estadio IV-A). 14
Tabla 3. Definición de volúmenes de irradiación externa. En los últimos años se ha incrementado la in- apercibidos con PET-TAC; hubo 22 FP de la cidencia de MD y STP; esto obliga a realizar un PET-TAC, debidos fundamentalmente a capta- seguimiento adecuado para la detección precoz ciones fisiológicas en cabeza y cuello y a pólipos y tratamiento eficaz de las mismas, investigando intestinales benignos o premalignos39. nuevos protocolos diagnósticos, donde debería estar la aplicación de la PET-TAC. 1.5. Planificación de radioterapia Haerle et al analizaron el valor adicional de 38 Además, la PET-TAC es una herramienta de la PET en la detección de tumores primarios sin- gran utilidad en la delimitación de los volúme- crónicos en la estadificación inicial de los tumo- nes de irradiación externa, que se describen en res de cabeza y cuello. La prevalencia de tumo- la tabla 3. res primarios fue superior con la PET (6,1%), comparada con la de la panendoscopia (4,5%), El GTV (gross tumour volumen) es el volumen mostrando la PET-TAC una S claramente su- que contiene tumor visible y macroscópico y perior (100% versus 74%). Estos datos apoyan puede variar según la técnica utilizada. La PET- que tras una PET-TAC negativa, la endoscopia TAC combina la información metabólica, que se puede reducir al área del tumor primario. En permite conocer la viabilidad de las células tu- pacientes con estadios iniciales, es suficiente con morales, con la anatómica aportada por la TAC, la realización de una panendoscopia38. y permite optimizar la delimitación tumoral, Strobel et al 39 estudiaron la prevalencia de mejorando el control local de la enfermedad y tumores sincrónicos en una serie consecutiva disminuyendo los efectos secundarios provoca- de 589 pacientes a los que se realizó estudio de dos por la irradiación de estructuras adyacentes. estadificación inicial de tumores avanzados de La ventaja de los equipos multimodalidad es que cabeza y cuello. La prevalencia de primarios sin- la adquisición de ambas imágenes se realiza de crónicos fue del 9,5%, de los cuales la PET-TAC forma simultánea, con las mismas herramientas detectó un 84%; en un 80% de los pacientes e inmovilizadores que van a ser empleados en se modificó la terapia por la detección de otros el posterior tratamiento, y ahorra los problemas tumores primarios. Nueve tumores pasaron des- del corregistro de imágenes. 15
Figura 8. Esquema de la secuencia diagnóstica ante la presencia de adenopatías cervicales metastásicas; cada vez son más los trabajos que reco- miendan la realización de la PET-TAC en una etapa más inicial del algoritmo, cuando tras una exploración ORL exhaustiva no se evidencia el tumor primario (flecha discontinua). La mayoría de los trabajos publicados indi- fiable a la hora de delimitar el GTV. Ésto, aña- can que el GTV es menor con PET que con dido a aspectos técnicos (parámetros de adquisi- el resto de técnicas de imagen, y parece que la ción, filtrado y reconstrucción de imágenes) di- imagen metabólica se aproxima más al volumen ficulta la reproducibilidad en distintos centros10 real tumoral tras comparar con especímenes (figura 7). quirúrgicos y disminuye la irradiación a tejidos Además, se están investigando otros radio- sanos. El tema más controvertido es la forma fármacos marcadores de hipoxia como el me- de delimitación del GTV en la imagen de PET. sonidazol marcado con 18F (FMISO), capaz de Existen varios métodos de segmentación, tanto identificar áreas menos susceptibles a la irradia- cualitativos como cuantitativos, estableciendo ción, aunque no se ha determinado aún si esta un umbral absoluto (SUVmax de 2,5) o relativo información ayuda al control local de la enfer- (50% del SUVmax); no existe consenso sobre medad10. cuál de los métodos de segmentación es el más 16
2. TUMOR DE ORIGEN DESCONOCIDO (TOD). El concepto de metástasis cervical de tumor TAC, así como su costoefectividad, cuando ésta de origen desconocido (TOD) es el de la exis- se utiliza en estadios más iniciales del algoritmo tencia de adenopatías cervicales con diagnóstico diagnóstico40 (figura 8). histológico o citológico de tumor maligno en las que, a pesar de haber realizado un exhaustivo En una meta-análisis realizado por Kwee y examen otorrinolaringológico y del resto del or- Kwee 41 en 2009 sobre la utilidad de la PET- ganismo, no se encuentra el tumor primario. La TAC en la detección de primarios de origen mayoría son metástasis de carcinoma escamoso; desconocido, el carcinoma de orofaringe era el otras histologías posibles, aunque menos fre- segundo primario en frecuencia tras el cáncer de cuentes, son linfoma, melanoma, sarcoma, car- pulmón, y el 7º, 8º, 9º y 10º puesto, lo ocupa- cinomas tiroideos y carcinoma indiferenciado. ban los tumores laringofaríngeos, los de glándu- Entre un 2-10% de las adenopatías cervicales las salivares, el cáncer de tiroides y el cáncer de metástasicas carecen de tumor primario, consti- laringe respectivamente. El porcentaje global de tuyendo entre el 1-3% de todos los cánceres de detección del primario en metástasis de TOD cabeza y cuello. en todas las localizaciones, fue del 37%, con S global del 84% (IC 95%, 78-88) y E global del El diagnóstico de un TOD tiene dos aspectos 84% (IC 95%, 78-89%;)41. que se deben desarrollar de forma secuencial: 1º) Búsqueda del tumor primario; 2º) demos- En un trabajo reciente publicado por Chen et tración histológica de malignidad de la adeno- al , en 2012, se analiza el valor de la PET-TAC 42 patía (cuando no se localice el tumor primario). en la detección del tumor primario en pacientes con metástasis ganglionares cervicales de origen A continuación se muestra un esquema de la desconocido. En 13 de 27 casos, la PET-TAC secuencia diagnóstica tradicionalmente emplea- mostró el tumor primario, y se obtuvo confir- da ante la presencia de adenopatías cervicales mación histológica en 11 de los mismos. La metastásicas; sin embargo, cada vez son más los localización más frecuente fue la nasofaringe42. trabajos que muestran la utilidad de la PET- La PET-TAC alcanzó una S del 91,7%, E del Figura 9. Varón de 59 años con metástasis cervical derecha de carcinoma epidermoide. La PET-TAC para detección de TOD, reveló una cap- tación focal de FDG en aumento de partes blandas en la valécula derecha, sugerente de tumor primario, que se confirmó mediante anatomía patológica tras resección de la lesión. 17
Figura 10. Protocolos de organopreservación. RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; NR = no respuesta. 86,7%, ED del 88,9% y valor predictivo positi- TAC o RM. La PET identificó además afectación vo (VPP) del 84,6%. regional no conocida en 15,9% de los casos y a dis- El último trabajo publicado al respecto, in- tancia en un 11,2%. cluyó a 440 pacientes con metástasis cervicales Por tanto, la PET-TAC es una herramienta de origen desconocido, de los cuales fueron se- diagnóstica útil en pacientes con TOD, ya que leccionados los 77 casos en los que ningún mé- es capaz de localizar el tumor primario en un todo diagnóstico (exploración física, panendos- porcentaje no despreciable de pacientes, en los copia o MDC, biopsia) pudo detectar el tumor cuales los MDC no han dado el diagnóstico45,46 primario. En 21/77 casos (27%), la PET-TAC (figura 9). fue capaz de localizar el tumor primario, y en todos los casos se obtuvo confirmación histoló- gica40. "La PET-TAC es una herramienta diag- Dong et al 43 y Rusthoven et al 44 realizaron me- nóstica útil en la detección del tumor ta-análisis sobre la utilidad de la PET y la PET-TAC primario en pacientes con metástasis en la localización del primario de metástasis cervi- cervicales de origen desconocido y loca- cales de epidermoides de cabeza y cuello. La PET liza el tumor primario en un porcentaje y la PET-TAC identificaron un 24% y un 31,5% no despreciable de casos en los que los respectivamente de tumores primarios adicionales métodos diagnósticos convencionales tras una evaluación que incluía exploración física y no hadado el diagnóstico" 18
3. MONITORIZACIÓN DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO. En los últimos años se ha asistido a un au- + cetuximab. Entre las potenciales ventajas de mento de los tratamientos de órgano preserva- la QTI se encontraría la capacidad de erradicar ción no quirúrgica. La valoración de respuesta las micrometástasis y su capacidad predictora de a dichos tratamientos, tanto por la exploración respuesta a las terapias posteriores. física como por el empleo de técnicas de imagen convencionales, entraña una gran dificultad de- En vista a lo anterior se hace de gran utili- bido una vez más a los cambios tisulares resul- dad conocer si existe o no respuesta a los tra- tantes. tamientos de preservación de órgano, ya que, La filosofía del tratamiento preservador de en aquellos casos en los que no haya respuesta órgano es curar la enfermedad oncológica sin completa, se hace prioritario un rescate quirúr- recurrir a la cirugía radical, pero manteniendo gico. A continuación se presenta un esquema de un órgano plenamente funcional. los protocolos terapéuticos de órgano preserva- Las modalidades de tratamiento más emplea- ción (figura 10): das en los protocolos de preservación de órgano son las siguientes: - Los pacientes N0 son tributarios de un tra- - Radioterapia radical (RT): En la actuali- tamiento electivo ganglionar con una dosis ha- dad se puede administrar de forma hiperfrac- bitualmente limitada de RT de 50 Gy. cionada (permite incrementar la dosis total, - Aquellos con enfermedad ganglionar limi- disminuyendo la dosis por sesión) o acelerada tada (N1), reciben dosis de RT radical (70-74 (reduciendo el tiempo total); estas nuevas for- Gy). En general se admite que los cuellos ini- mas de administración han supuesto un aumen- cialmente N1 no precisan un vaciamiento cervi- to de la supervivencia a los 5 años, a pesar de cal, salvo en el caso de evidencia de enfermedad que su uso como tratamiento único es bastante cervical persistente tras el tratamiento de pre- limitado, debido a la introducción en los pro- servación. tocolos de la QT y de las terapias moleculares - En los pacientes con enfermedad regional concomitantes a la radioterapia. avanzada (N2-N3), existe consenso en la nece- - RT + Cetuximab: Se emplea fundamen- sidad de realizar un vaciamiento en aquellos con talmente en pacientes mayores de 70 años o en sospecha de persistencia de enfermedad ganglio- aquellos con comorbilidad importante, en los nar (N+). que no se puede emplear QT, por la toxicidad La polémica surge en relación a cuál es la me- asociada, tanto como tratamiento único como jor opción de tratamiento para los pacientes N2- tras la respuesta de una QT de inducción. N3 en los que se aprecia una respuesta clínica - QT + RT concomitante: la asociación de completa tras el tratamiento conservador. Algu- cisplatino + RT administradas de forma simul- nos autores son partidarios de realizar, de forma tánea suele ser la opción más empleada. La QT sistemática, vaciamientos ganglionares en estos actúa como sensibilizador frente a RT, mientras pacientes, ya que argumentan un mayor control que la RT aumenta la absorción de QT. regional y el hecho de que en un 20-30% de los - QT de inducción (QTI) o neoadyuvante casos con respuesta completa cervical, se ha ha- seguida de QT + RT o RT + Cetuximab: El llado enfermedad microscópica ganglionar resi- esquema más empleado es el de TPF (taxotere, dual47,48. Otros mantienen actitud expectante; el cisplatino y 5- FU). Si tras la administración principal argumento a favor de esta postura es de QTI existe respuesta completa se continua el elevado control regional en aquellos pacien- tratamiento con QT + RT concomitante o RT tes que han alcanzado una respuesta completa, 19
reduciendo según su postura, la morbilidad del hay que tener en cuenta que, a pesar de la am- vaciamiento cervical. Hay autores que defienden plia literatura publicada al respecto, las pobla- que, aunque se ha visto positividad histológica ciones de pacientes incluidas en los estudios son hasta en un 30% de casos, los fracasos regiona- heterogéneas y los datos provienen de análisis les en los grupos sometidos a observación, son, retrospectivos. Los criterios de selección fueron en promedio, del 12%. Lo explican justificando diferentes, presentaban distintas localizaciones que la enfermedad residual encontrada en el es- de enfermedad, las estrategias de tratamiento tudio histológico, podría corresponder a restos no fueron las mismas, modificándose los proto- tumorales desvitalizados que hubieran tendido colos de terapia en distintos estudios, también a la resolución espontánea con la observación. hubo variabilidad en la técnica empleada (PET Una postura intermedia es realizar vaciamiento versus PET-TAC), y únicamente unos pocos es- sistemático en todos los N3 independientemen- tudios recientes analizan la utilidad de la técnica te del grado de respuesta, dado el bajo porcenta- multimodalidad; esta diferencia entre estudios je de control regional de los mismos. El motivo es importante, porque la PET-TAC combinada de esta controversia lo constituye el hecho de reduce los hallazgos equívocos de ambas téc- que las técnicas de imagen rutinarias no cuentan nicas e incrementa la eficacia diagnóstica; y con la suficiente sensibilidad para descartar la quizá uno de los aspectos más importantes es el presencia de enfermedad residual. momento de realización de la PET tras finalizar La imagen estructural (TAC y RM) y la ima- el tratamiento, y en los estudios publicados va- gen funcional (PET-FDG) se consideran mé- ría entre 4 semanas hasta 1 año. todos diagnósticos standard para determinar la respuesta al tratamiento en los tumores de ca- La mayoría de los autores establecen que la beza y cuello. PET post-tratamiento no debe ser realizada La valoración de la respuesta precoz a la te- antes de 10-12 semanas de la finalización de rapia mediante PET-TAC, ha sido analizada en la terapia. En ese momento la mayoría los cam- pocos trabajos, algunos de los cuales muestran bios inflamatorios post-tratamiento han dismi- correlación entre el descenso de la captación de nuido, y por tanto la posibilidad de resultados FDG y un mejor control locorregional49. FP50 (figura 11). Existen datos insuficientes sobre la utilidad de la misma en la valoración de la QT de induc- Algunos estudios también han demostrado ción. Se pretende optimizar para cada paciente una mayor tasa de FN cuando la PET se realizó el tratamiento más apropiado tras terapia neo- antes de 4-8 semanas después del tratamiento; es adyuvante, seleccionando de esta manera a los razonable que el pequeño volumen de enferme- pacientes respondedores que podrían beneficiar- dad residual en ese momento escape a la detec- se de tratamiento con RT y QT concomitante, ción de la PET. Hay que destacar que la mayoría de los no respondedores, que serían candidatos de las células irradiadas no mueren instantánea- a una cirugía más agresiva tras la inducción. mente, sino que pueden experimentar varios ci- Sin embargo sí se han publicado múltiples clos de división celular y sólo las células irradia- trabajos en los que se analiza la utilidad de la das en la mitad o final de la fase S, muestran un PET en pacientes tratados con organopreser- bloqueo instantáneo del ciclo celular. Su destino vación no quirúrgica con intención curativa posterior es variable: algunas pueden permane- tras finalizar el tratamiento. Las tasas de res- cer en un estado latente durante un periodo de puesta en el tumor primario son generalmente tiempo prolongado y finalmente mueren, pero altas; por tanto, el principal objetivo de la PET otras pueden recuperarse y empezarse a dividir post-tratamiento es la detección de enferme- de nuevo. En efecto, los estudios experimentales dad residual en los ganglios cervicales, pero en cultivos de células irradiadas, muestran una 20
Figura 11. Carcinoma epidermoide de laringe estadio T3N2bM0 (estadio IV-A) tratado con QT y RT. La PET-TAC a las 10 semanas de fina- lizar el tratamiento mostró respuesta completa, que se confirmó tras microcirugía laríngea con toma de biopsia y vaciamiento cervical izquierdo funcional. rápida disminución de FDG, pero la captación pacientes con un resultado negativo del radiotrazador no es abolida instantáneamen- tras el tratamiento, plantear seguimien- te. Las células tumorales latentes mantienen to clínico estrecho y estudios de imagen su capacidad para captar glucosa mientras su periódicos" membrana celular permanezca intacta y siga los procesos metabólicos básicos. Algunas de estas células finalmente mueren, mientras que otras Un trabajo publicado en 2012 por Rabalais pueden recuperar su potencial metabólico y et al 56, apoya firmemente el uso de la PET- proliferativo. Según va aumentando el volumen, TAC como la estrategia más costo-efectiva para los nidos de células tumorales viables residuales la vigilancia del paciente con enfermedad N2 pueden llegar a ser visibles con PET51. pre-tratamiento, un tumor primario controla- do, y un cuello clínicamente negativo después Hay que destacar que a pesar de la falta de de la finalización definitiva de la quimiorradio- homogeneidad en los estudios publicados, el terapia, durante el primer año después de la fi- verdadero valor de la PET post-tratamien- nalización del tratamiento, en comparación con to es su elevado valor predictivo negativo el vaciamiento cervical de forma sistemática56. (VPN)52,53,54,55, que podría permitir en los pa- La captación intensa de FDG tras el trata- cientes con un resultado negativo tras el tra- miento puede indicar tanto mala respuesta al tamiento, plantear seguimiento clínico estre- tratamiento como complicaciones inflamatorias cho y estudios de imagen periódicos, aunque relacionadas con el mismo. En un estudio muy sería conveniente la realización de más estudios interesante realizado a pacientes con cáncer de prospectivos, con criterios de selección simila- laringe, Dornfeld et al 57 demostraron una rela- res, para confirmar la eficacia diagnóstica de la ción inversa entre la intensidad de la captación PET-TAC en estos pacientes (figura 12). de FDG a los doce meses de la finalización del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes, que se determinaba por su capacidad de hablar y "El verdadero valor de la PET-TAC de tragar alimentos sólidos; en otras palabras, la post-tratamiento es su elevado valor persistencia de captación indicaría enfermedad predictivo negativo, que permite, en los tumoral persistente o daño estructural y funcio- 21
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