POLIARTERITIS NODOSA (PAN) KUSSMAUL Y MAIER (1866)

POLIARTERITIS NODOSA
         (PAN)
KUSSMAUL Y MAIER (1866)

DEFINICIÓN:
*Es una vasculitis necrotizante con manifestaciones
sistémicas como consecuencia del compromiso de
arterias musculares de pequeño y mediano calibre.
*Es una inflamación de las paredes de los vasos
generalmente acompañado de necrosis, no una
inflamación alrededor de los vasos; si bien Kussmaul
y Maier la llamaron Periarteritis Nodosa, es un
proceso transmural, no perivascular, y actualmente se
prefiere denominarla Poliarteritis nodosa o
Panarteritis Nodosa.
 *La afectación vascular se caracteriza por ser
segmentaria, con predilección por los sitios de
ramificación y bifurcación de los trayectos vasculares.
*Habitualmente respeta las arteriolas, vénulas y
capilares, compromete arterias viscerales, pero
respeta la circulación pulmonar.

EPIDEMIOLOGÍA
La PAN es una enfermedad poco frecuente, en
EEUU está incluida dentro de las enfermedades
raras, menos de 20000 personas la padecen.
La incidencia anual es de 0,7 / 100.000 y la
prevalencia es de 6.3 / 100.000 habitantes.
Afecta a hombres y mujeres en relación 1,6:1,
con un rango de edad entre 40 y 60 años.

ETIOPATOGENIA
Se describen formas primarias de PAN.
Las formas secundarias son consecuencia de infecciones,
principalmente por el VHB, no obstante otros agentes
etiológicos han sido considerados responsables:
Virus de la hepatitis C                   Estreptococos
Virus de inmunodeficiencia humana          Klebsiellas
Citomegalovirus                           Pseudomonas
Parvovirus B19                           Yersinias
Virus linfotrópico T Humano              Vacunación:
                                          influenza,VHB y C

La asociación de PAN y VHB era del 15 y el 30%. La
vacunación contra este virus disminuyó la asociación al 10%.
En las poblaciones infectadas con VHB la prevalencia de PAN
es del 2-3%.

Se sugiere que la PAN es consecuencia del depósito,
en la pared vascular, de inmunocomplejos solubles
de tamaño superior a 19S, llevando a la activación de
los componentes de la cascada del complemento,
migración de leucocitos polimorfonucleares y
consiguiente daño vascular.
Se han observado LT CD4 + y macrófagos en el
infiltrado que rodea los vasos musculares y
perineurales, se infiere la participación de la
inmunidad celular en la patogenia de la PAN.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
La lesión característica de la PAN sistémica es una panarteritis
de las arterias de pequeño y mediano calibre. El adjetivo nodosa
indica que la alteración es focal y segmentaria, por lo tanto
puede provocar tumefacciones nudosas.
La degeneración de la pared arterial con depósito de material
fibrinoide es la lesión aguda. El infiltrado inflamatorio es
transmural (panarteritis), y está compuesto por PMN y Eo; se
observa leucocitoclasia.
En etapas ulteriores la proliferación de la íntima y la trombosis
ocluyen la luz vascular, con isquemia, necrosis y ulceración.
El compromiso sectorial puede dar origen a la formación de
dilataciones vasculares de tipo microaneurisma.

Aún cuando las arterias viscerales sufren las modificaciones
típicas de la enfermedad, la participación de la piel, el TCS y los
músculos esqueléticos se confina a vasos pequeños.
A nivel cutáneo están alterados los vasos de la dermis profunda
en la vecindad del TCS.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Son proteiformes, dependiendo del sector del árbol vascular
comprometido.
Síntomas generales: fiebre, adelgazamiento, astenia.
Afección nefro-urológica: HTA, proteinuria, hematuria sin
glomerulonefritis, cilindruria, insuficiencia renal.
Afección neurológica: neuropatía periférica, ACV,
convulsiones.
Afección G-I: dolor abdominal, náuseas, vómitos, colecistitis,
hemorragia digestiva, perforación, infarto intestinal. Vasculitis y
aneurismas de los vasos del hígado.
Afección cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva,
cardiopatía isquémica, pericarditis.
Compromiso músculo-esquelético: mialgias, artralgias,
artritis oligoarticular de grandes articulaciones, sobre todo en
miembros inferiores.

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
Las lesiones cutáneas pueden ser el primer signo de
la enfermedad, en general se limitan a los miembros
inferiores, e incluyen púrpura y eritema.
Las áreas purpúricas pueden contener ampollas y por
infarto agudo, úlceras, asemejándose a una vasculitis
leucocitoclástica grave, gangrena distal. Puede
presentar, además, livedo reticular.
El 20% de los pacientes presentan nódulos
subcutáneos, expresión de aneurismas arteriales.
Tienden a seguir el trayecto arterial, suelen ser
dolorosos y la piel que los recubre presenta signos
de inflamación.

OTRAS MANIFESTACIONES:
Orquiepididimitis.
Alteraciones oculares.
Compromiso pulmonar, (extremadamente raro):
infiltrados en la Rx directa, derrame pleural.

PAN -VHB +
La PAN-VHB+ podría considerarse una enfermedad por
inmunocomplejos. Con el advenimiento de la vacuna con el VHB
la entidad ha demostrado un descenso progresivo.
Los adictos por vía e.v. han tomado un lugar preponderante
como población de riesgo para PAN-VHB+.
La PAN se presenta dentro de los 6 meses que siguen a la
infección. El compromiso hepático es silente en la mayoría de
los casos, y es la aparición de la PAN lo que obliga a la
búsqueda de la infección viral.
Las manifestaciones clínicas que la distinguen de la PAN
idiopática incluyen:
*pacientes menores de 40 años
*HTA maligna
*infartos renales
*orquiepididimitis
*compromiso G-I (emergencias quirúrgicas).

MÉTODOS COMPLEMENTARIOS
LABORATORIO
-Anemia(30%)
-Leucocitosis
-Trombocitosis>400.000/mm3 (50%)
-VSG >20mm (90%)
-Hematuria, proteinuria, cilindruria (50%)
-Uremia > 60mg/dl (79%)
-Hipoalbuminemia + hipergamaglobulinemia policlonal
-Hipocomplementemia (30-70%)
-Factor reumatoideo + (40%)
-Crioglobulinas
-FAN (-)    p-ANCA (+) (10-20%)
-HBsAg (30%). Actualmente < del 10%

BIOPSIA
El diagnóstico de PAN se fundamenta en el hallazgo
anatomopatológico de una vasculitis necrotizante de
arterias de pequeño y mediano calibre (con necrosis
fibrinoide), en un individuo con un cuadro clínico
compatible.
Los lugares más accesibles son la piel, músculo,
testículo, en lugares clínicamente afectados.
Para las biopsias percutáneas de hígado o riñón,
deberá descartarse previamente la presencia de
aneurismas por estudio angiográfico, para evitar el
riesgo de sangrado intraparenquimatoso post
punción.

ANGIOGRAFÍA
Pone en evidencia la presencia de aneurismas y
estenosis de vasos de mediano calibre.
Los aneurismas miden entre 1-5mm y se encuentran
en riñón, mesenterio e hígado.
No son patognomónicos de PAN, dado que otras
patologías pueden presentarlos: LES, Enfermedad de
Kawasaki, Granulomatosis de Wegener, Endocarditis
bacteriana, abuso de drogas, etc.

PAN. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. (ACR 1990)
1. Pérdida de peso > de 4kg. (No por dietas u otros factores).
2. Livedo reticular.
3. Dolor testicular.
4. Mialgias, debilidad o dolor de miembros inferiores.
5. Mononeuropatía, mononeuritis múltiple o
   polineuropatía.
6. Presión arterial diastólica > de 90 mmHg
7. Uremia > de 40mg/dl o creatininemia > de 1,5mg/dl
   (no por deshidratación u obstrucción).
8. Evidencias de infección por VHB (presencia de Ag de
   superficie o Ac séricos).
9. Arteriografía anormal (Aneurismas y/u oclusiones de arterias
   viscerales).
10. Biopsia de arteria de pequeño o mediano calibre
    con infiltrado inflamatorio de PMN (además de
    mononucleares) en la pared de vaso.
Un paciente tendría PAN cuando al menos 3 de estos criterios están presentes.
Sensibilidad 82%; Especificidad 86%.

FACTORES PRONÓSTICOS EN PAN
1. Compromiso Renal     Proteinuria > de 3gr/24hs
                        Creatininemia > 1,58mg/dl

2. Compromiso G-I       Sangrado gigestivo y/o
                        Perforación y/o
                        Infarto intestinal y/o
                        Pancreatitis.

3. Miocardiopatía

4. Compromiso del SNC

5. Pérdida de peso.

TRATAMIENTO:
El uso de corticoides mejoró la sobrevida del 13 al
48%, y la asociación con inmunosupresores como la
ciclofosfamida , permitió supervivencias a 5 años del
80%.
Dosis: Prednisona 1-2mg/kg/día.
Cuando el estado clínico y métodos complementarios
avalan una evolución favorable se comienza el
descenso paulatino de la dosis, a partir del mes del
inicio, hasta aquella que mantenga al paciente
asintomático. Se puede utilizar el tratamiento días
alternos. Se sabe que son varios años de terapéutica.
Si el paciente muestras lesiones severas, con
compromiso de vida, se deberá elegir la
metilprednisona, en pulso endovenoso, 1gr/día por 3
días, para continuar con la dosis de prednisona oral.

Cuando la terapia esteroidea falla, los síntomas son
de extrema gravedad, o hay riesgo de muerte, la
indicación formal es el uso de drogas citotóxicas
como la ciclofosfamida, dosis de 2mg/kg/día, vía oral.
Efectos adversos: cistitis hemorrágica, fibrosis vesical
cáncer de vejiga, supresión de médula ósea.
Las infecciones representan la mayor causa de
mortalidad, en pacientes con vasculitis sistémicas
tratados con altas dosis de corticoides, asociados a
drogas citotóxicas.
La ciclofosfamida 1gr/m2 de superficie corporal, en
pulsos endovenosos mensuales, por un año, produce
una menor dosis acumulativa y expone al paciente a
su toxicidad potencial por cortos períodos de tiempo.
Alternativa: Azatioprina 2mg/kg/día, vía oral.

En casos refractarios a los tratamientos
convencionales:
*Plasmaféresis, 3 sesiones semanales por 3 sem.
*Metotrexate 0,15-0,30mg/kg/semana.
*Altas dosis de inmunoglobulina endovenosa: 2gr/kg
durante 2 días, más prednisona oral, c/4-6 sem por
6 ciclos.
*Mycofenolato mofetil 2gr/día, controló PAN en 2
niños, resistente a terapia convencional.
*Anticuerpos monoclonales anti TNF alfa (Campath-
1)

Conducta terapéutica en pacientes PAN + VHB
La PAN en pacientes VHB+ ocurre dentro de los
primeros 6 meses que siguen a la infección viral, con
compromiso renal, y alto nivel de replicación viral.
Situación difícil: se debe revertir el proceso vasculítico
y evitar la persistencia y replicación viral favorecida
por los medicamentos inmunosupresores.
La terapia corticoidea se asocia a antivirales:
vidarabina o interferón alfa 2b + plasmaféresis.

Medidas de sostén:
Control estricto de la presión arterial.
Tratamiento farmacológico de la cardiopatía
isquémica y de la insuficiencia cadíaca.
Necesidad de hemodiálisis, nefrectomía, transplante
renal.
Prevención de neumonía por Pneumocystis Carinii en
pacientes inmunosuprimidos: Trimetoprima
sulfametozazol cuando el recuento de Lt CD4 sea
menor de 300/mm3.
Rehabilitación y mantenimiento del trofismo muscular
por medios kinéticos.

FORMAS LIMITADAS DE PAN
La PAN puede presentarse con compromiso exclusivo de
determinados órganos sin afección sistémica.
La vesícula, testículos, apéndice, SNP y piel se destacan entre
las estructuras comprometidas.
La PAN cutánea es una vasculitis crónica limitada a la
piel, y en ocasiones se extiende a nervios, músculos y
articulaciones adyacentes. Las lesiones son segmentarias pero
a diferencia de la PAN sistémica no tiene preferencia por las
bifurcaciones. Están comprometidas las arterias de pequeño y
mediano calibre de la dermis reticular e hipodermis, tomando
aquí la forma de una paniculitis septal con vasculitis.
Se presenta como brotes de nódulos subcutáneos dolorosos, de
color rojizo, de 5 a 20mm de diámetro, rodeados de livedo
reticular. Aparecen con más frecuencia en las superficies
extensoras de las piernas y menos frecuentemente en los
brazos. Raramente siguen el curso de las arterias, la livedo
reticular que los rodea le da la apariencia de “estallido estelar”.
Estos nódulos se pueden ulcerar, sufrir hemorragia y necrosis,
como resultado de la isquemia producida por la vasculitis.

El fenómeno de Raynaud puede acompañar la livedo
reicular en las extremidades previo al desarrollo de
los nódulos.
El ANCA, FAN, factor reumatoideo, test serológico
para hepatitis, crioglobulinas, hipocomplementemia,
son negativos.
Las lesiones pueden remitir en forma espontánea
después de varias semanas sin dejar cicatrices, pero
son comunes las recurrencias.
Las exacerbaciones de esta enfermedad en general
se acompañan de artralgias, neuropatía sensitiva
periférica, mialgias y fiebre. Aunque dura meses, no
se observa un compromiso sistémico grave.
La PAN cutánea se ha asociado a infecciones
estreptocócicas, hepatitis viral; en muchos casos no
hay ninguna enfermedad subyacente.

Los nódulos cutáneos y subcutáneos de la PAN
cutánea muestran el mismo cuadro histológico que la
sistémica, es decir una panarteritis. Pueden
identificarse distintos estadios en diferentes lesiones
de un mismo paciente.
En las recientes se aprecia degeneración de la pared
arterial con depósito de material fibrinoide. Se
produce la destrucción parcial o completa de las
láminas elásticas externa e interna. El infiltrado
ubicado en y alrededor de las paredes arteriales se
compone de neutrófilos con manifestaciones de
leucocitoclasia y algunos eosinófilos.
En etapas ulteriores la proliferación de la íntima y la
trombosis ocluyen la luz, esto causa isquemia y
ulceración, el infiltrado incluye linfocitos y
macrófagos.
En la fase de curación se registra proliferación
fibroblástica en el área perivascular.

Los estudios de inmunofluorescencia de la PAN
cutánea revelan depósitos de Ig M y complemento en
los vasos afectados.
Un aumento moderado de la VSG y anemia son las
alteraciones de laboratorio más frecuentes, con test
inmunológicos negativos.
El curso es fluctuante y es importante el seguimiento
de los pacientes porque en algunos casos progresa a
la forma sistémica.
El tratamiento es difícil por el curso fluctuante de la
enfermedad. En las formas moderadas se usan
pequeñas dosis de prednisona (20mg/día) asociada a
AINE; en las formas crónicas los antibióticos son de
utilidad. En las formas severas el tratamiento es
difícil, con inmunosupresores, y resultados
controversiales, con persistencia de los síntomas por
más de 20 años.

MUCHAS GRACIAS !!