Predicción de riesgo de recurrencia en Cáncer de Colon Estadío II - Dr. Hernán de la Fuente Servicio de Cirugía Instituto Clínico Oncológico ...

Predicción de riesgo de recurrencia en
      Cáncer de Colon Estadío II

           Dr. Hernán de la Fuente

               Servicio de Cirugía
          Instituto Clínico Oncológico
         Fundación Arturo López Pérez

Estadío II de Cáncer de Colon y Recto
         AJCC 7ª edición (2010)
• II A : T3 N0 M0
• II B : T4a N0 M0
• II C : T4b N0 M0

• T4a : el tumor penetra la superficie del peritoneo visceral

• T4b : el tumor invade o se adhiere histológicamente a
  órganos vecinos

• Depósitos Tumorales Satélites (TD); focos tumorales
  adyacentes al tumor localizados en la grasa pericolonica o
  mesenterio en ausencia de LN residuales tumorales o
  carcinomatosis

Cáncer de Colon Estadio II
              Sobrevida
• TNM 6
  – IIA /T3 N0 : 61‐66% (SEER‐NCDB)
  – IIB/T4 N0 : 47‐55% (SEER‐NCDB)
• TNM 7
  – IIA/T3 N0 : 66% (SEER)
  – IIB/T4aN0 : 58% (SEER)
  – IIC/T4bN0 : 37% (SEER)

SVLE a 5 años en Estadío II
          Bajo Grado    Alto Grado
           SV    TA       SV              TA
• T3 N0   73%    77%      65%             70%
• T4 N0   60%    66%      51%             57%

                       Cill et al, JCO 22, 2004

Elementos Clínicos utilizados para
    determinar Riesgo de Recurrencia (RR) en
         Estadío II de Cáncer Colorectal
•   Perforación u obstrucción intestinal
•   Estadío T
•   Nº de Linfo nodos examinados
•   Grado tumoral
•   Invasión Linfática y vascular
•   Márgenes

NCCN v3 2009
ASCO recommendations on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer, JCO, 2004

Por lo tanto, en Cáncer de Colon Estadío II:

1.‐ No hay marcadores moleculares predictores de
Riesgo de Recurrencia validados en la práctica clínica

2.‐ No hay marcadores validados que identifiquen qué
pacientes se benefician o no de Quimioterapia
adyuvante

3.‐ Las Guías Clínicas sólo categorizan paciente en Alto
Riesgo o Riesgo Estándar

4.‐ De ello se deriva que la decision de administrar
Quimioterapia adyuvante a los pacientes de Alto Riesgo
se sustente en que se lograría un beneficio de SV

Factores Pronósticos (AJCC)
• CEA preoperatorio
• Depósitos Tumorales Satélites
• Intensidad de respuesta tumoral a
  Neoadyuvancia (CAP)
• Inestabilidad Microsatelital (MSI)
• Invasión perineural y linfovascular
• Mutación del KRAS
• 18q LOH

Otros factores pronósticos (AJCC)
• Tipo Histológico
  – Mal pronóstico
     • Carcinoma de células pequeñas
     • Carcinoma con células en anillo de sello
     • Carcinomas indiferenciados
  – Buen pronóstico
     • Carcinoma medular
• Grado Histológico

Marcadores Moleculares
• MSI (Inestabilidad Microsatelital)
• 18 q LOH
• Mutación del Transforming Growth Factor‐β receptor II
  (TGFBR2)
• Thymidylate Synthase (TS)
• Sobreexpresión del EGFR
• Mutación del KRAS

   Asociados a pronóstico o respuesta a tratamiento
    independientemente del estadío tumoral o grado
         histológico en estudios RETROSPECTIVOS

Técnicas de detección de marcadores
                moleculares
•   MSI                    PCR
•   18q LOH                PCR
•   TGFBR2                 PCR
•   Thymydilate Synthase   IHC
•   EGFR                   IHC /FISH
•   K‐RAS                  PCR

MSI
• Microsatelites: secuencias de DNA compuestas
  de 1‐6 bases que se repiten periódicamente en el
  genoma
• Pueden mutar por desalineación durante la
  replicación
• Normalmente esta anormalidad es reparada por
  el Mismatch Repair System (MMR)
• Defectos en 4 enzimas del MMR se han
  relacionado con CCR (MLH1‐MSH2‐MSH6‐PMS2)

MSI
• En muestras de tejido tumoral si se detectan 2
  o + marcadores de MSI comparado con tejido
  normal se clasifica como MSI alto (1 = bajo /0
  = estable ‐MSS)
• 60‐70% de los CCR son MSS
• 15‐20% MSI Bajo
• 15‐20% MSI Alto (asociado a cáncer de colon
  derecho/tu pobremente diferenciados‐
  mucinosos/ Sd de Lynch)

MSI y pronóstico
• MSI Alto se asocia a > SV
• MSI Alto se asocia a mala o no respuesta a
  QMTP (5FU)
• El MMR juega un rol fundamental en el
  reconocimiento del daño del DNA producido
  por la QMTP
• Si reconoce el daño inicia la apoptosis
• Dado que el MMR está dañado en los MSI
  altos este proceso no se inicia

18q LOH
• Pérdida de la heterozigocidad (pérdida de
  sectores de cromosomas) en el 18q
• En el 70% de los CCR el cromosoma 18q está
  borrado
• Se asocia a MAL pronóstico (menor SV) y a
  mala respuesta a QMTP con 5FU
• Factor pronóstico y predictivo

TGFBR2 (type 2 transforming growth
         factor β receptor)

• 30% de los CCR y 90% de los con MSI Alto
• Indicador de niveles altos de MSI High
• Se asocia a > SV

TS (Thymidylate Synthase)
• Altos niveles de TS en el tumor se asocia a
  POBRE SV, > tasa de recurrencia y mala
  respuesta a QMTP con 5FU
• Tumores con altas tasas de TS probablemente
  NO deberían ser tratados con esquemas de
  QMTP que contengan 5FU
• La sola presencia de altas tasas de TS es un
  factor pronóstico tan potente como tener LN
  +

EGFR y KRAS
• Sobreexpresión de EGFR y mutación del KRAS se
  asocian a mal pronóstico en CCR
• La mutación del codón 12 o 13 del KRAS se asocia
  a mayor tasa de recurrencia y menor SV
• En el codón 12 la mutación/sustitución de glicina
  por valina se asocia a baja SVLE y SV global
• Sobreexpresión de EGFR está presente en el 80%
  de los CCR
• Las mutaciones del KRAS se asocian a pobre
  respuesta a QMTP

Predicción de respuesta a terapia con
      marcadores moleculares
• Concepto de “Etapificación Molecular”
• Potencialidad para:
  – Predecir evolución clínica
  – Riesgo de recurrencia
  – Sensibilidad a regímenes específicos de QMTP
  – Predecir resistencia específica a QMTP

La utilización de marcadores
 moleculares para predecir el
comportamiento clínico de los
  tumores es el futuro de la
           Oncología