FUNDAMENTOS DE LA HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA - ANA DE LARA MÁSTER DE ESPECIALIZACIÓN EN ONCOLOGÍA MADRID, 7 DE MAYO DE 2021

FUNDAMENTOS DE LA
HORMONOTERAPIA EN EL
  CÁNCER DE MAMA
               ANA DE LARA
 MÁSTER DE ESPECIALIZACIÓN EN ONCOLOGÍA
         MADRID, 7 DE MAYO DE 2021

CÁNCER DE MAMA

• CM es el tumor maligno más frecuente entre las
  mujeres de todo el mundo (excepción tumores
  de piel no melanoma).

• CM es la primera causa de muerte por cáncer en
  la mujer.

• En España se diagnostican 26.000 casos nuevos al
  año (casi el 30% de todos los tumores
  femeninos).

¿QUE SON LOS ESTRÓGENOS?

Acciones de los estrógenos en los
          tejidos diana

L A AC T I V I D A D P R O L I F E R AT I VA D E L O S
E S T R Ó G E N O S FAVO R E C E TA N TO A L A S
CÉLULAS MUTADAS COMO A LA GENERACIÓN
DE NUEVAS MUTACIONES

RECEPTORES HORMONALES
        (RRHH)
 • 1ª TERAPIA DIRIGIDA en oncología
   (hormonoterapia ineficaz en tumores sin
   RRHH).

 • Expresados en 2/3 de los cánceres de mama.
 • Más frecuente en postmenopáusicas, en bajo
   grado, baja proliferación y HER2-.

 • Menor tasa de recaídas, metástasis en huesos y
   partes blandas.

RECEPTORES HORMONALES
• Vía de señalización muy compleja, que se
  adapta y se regula.
• Funciones clave (proliferación celular,
  apoptosis, angiogénesis, invasión).

RECEPTOR DE ESTRÓGENOS

RECEPTOR DE ESTRÓGENOS

SUSTRATO + RECEPTOR
ACCIÓN NUCLEAR (CLÁSICA)

Multiactividad del receptor de
          Estrógenos

BIOLOGÍA
  DEL RE

Cross-talk entre cascadas
metabólicas con implicación del RE

Multiactividad del receptor de
          Estrógenos

BASES DEL
  TRATAMIENTO
 HORMONAL EN
CÁNCER DE MAMA

PERSPECTIVA HISTÓRICA

PERSPECTIVA HISTÓRICA

NIVELES DE ACTUACIÓN DE
LOS FÁRMACOS SOBRE RE

MODULADORES DEL RE NO
       HORMONALES:
   Trastuzumab - Lapatinib
          Retinoides
    Inhibidores de COX-2
 Inhibidores de m-TOR, PI3K

MODULACIÓN DEL
   RECEPTOR

TAMOXIFENO

Polimorfismos y Tamoxifeno

• 4-OH-Tamoxifeno y Endoxifeno son metabolitos
  activos del Tamoxifeno.

• La enzima CYP2D6 es la que regula el paso
  metabólico.

Variaciones en el genotipo de
           CYP2D6

• CYP2D6*4 es una variante genética
  (polimorfismo) asociado con un estado de
  baja actividad de CYP2D6.

• Sin embargo ATAC y BIG1-98 han
  demostrado que los distintos polimorfismos
  no influyen en el efecto final del
  TAMOXIFENO.
• No habría indicación clínica de medir los
  alelos en pacientes en tratamiento con
  TAMOXIFENO.

• CYP2D6 es metabolizador de otros
    fármacos (antidepresivos).
• Los inhibidores de CYP2D6 se asocian
    con un aumento del riesgo de recaída en
    pacientes en curso de TAM.

•   Cuidado con los SSRI, Paroxetina,
    Fluoxetina, Sertralina…

FULVESTRANT

EFECTOS DEL FULVESTRANT

EFECTOS DEL FULVESTRANT

Mecanismo de acción de los
progestágenos (MEGESTROL)
 • Supresión de los niveles del RE
 • Supresión de la síntesis de andrógenos
   suprarrenales y, por lo tanto, de los
   estrógenos séricos.
 • Alteración del metabolismo de los
   estrógenos.
 • Acción citotóxica directa.

MEGESTROL
• No se conoce el mecanismo exacto de sus
  efectos antineoplásicos:
 • por la supresión de la Hormona
    Luteinizante (LH), lo cual tiene un efecto
    negativo sobre las células cancerosas.
 • aumentando el metabolismo de los
    estrógenos, lo que disminuye sus
    concentraciones plasmáticas y, por lo
    tanto, suprimiendo el crecimiento de
    tumores estrógeno-dependientes.

DEPLECCIÓN DEL
   SUSTRATO

INHIBIDORES DE AROMATASA

               AROMATASA
    Enzima que cataliza la conversión de
andrógenos (testosterona y androstenediona),
     en estrógenos (estradiol y estrona).

INHIBIDORES DE AROMATASA

 Compuestos que suprimen la biosíntesis de
estrógenos a través del bloqueo reversible del
    complejo enzimático de la aromatasa.

INHIBIDORES DE AROMATASA

a/LHRH

TRATAMIENTO CON
HORMONOTERAPIA
  EN CÁNCER DE
      MAMA

¿Es necesario el
tratamiento adyuvante
en el cáncer de mama
    inicial RRHH+?

• TAMOXIFENO adyuvante durante 5 años
  reduce las tasas de recurrencia con aumento
  de la OS durante los siguientes 5-15 años.

HORMONOTERAPIA
     ADYUVANTE
•La Hormonoterapia Adyuvante en Cáncer de
  Mama inicial con Receptores Hormonales
                  Positivos:

       –Reduce el Riesgo de Recaída.
       –Aumenta la Tasa de Curación.
    –Efecto adicional a la Quimioterapia.

Cáncer de mama inicial
   RRHH+ y HER2-

      - Cirugía mamaria y ganglionar.

            - Hormonoterapia.

       - Radioterapia (si indicado).

-Quimioterapia (Test predicción de riesgo).

Cáncer de mama inicial
  RRHH+ y HER2+
  - Cirugía mamaria y ganglionar.

       - Terapia anti-HER2

         - Quimioterapia.

   - Radioterapia (si indicado).

        -Hormonoterapia.

TIPOS DE PACIENTES

CUESTIONES
RELEVANTES HOY EN
       DÍA

• DOBLE BLOQUEO
• DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

• TAMOXIFENO, por lo menos 5 años.
• Mujeres con amenorrea mantenida inducida
  por la QT tienen mejor pronóstico (menores
  de 35 años más riesgo ya que suelen retener
  producción ovárica tras la QT).

• ¿Que añade la SO al TAMOXIFENO
  adyuvante???
• ¿ Tiene sentido utilizar EXEMESTANO (IA) +
  SO en estas pacientes???

• Media de seguimiento de 5.6 años no hubo diferencias al
  añadir SO al TAMOXIFENO.

• SIN EMBARGO SÍ SE ENCONTRARON DIFERENCIAS CON
  SEGUIMIENTO A LOS 8 AÑOS A FAVOR DE SO + TAM (24%
  menos recurrencias, segundo tumor o muerte) NEJM July 2018.

• Exemestano + SO obtuvo mejores tasas de
  DFS que Tamoxifeno + SO.

• Añadir SO a las mujeres con un alto riesgo
  de recurrencia (menores 35 años) reduce las
  tasas de recaída tras QT.

Mi opinión
• Por los efectos secundarios de la SO en mujeres
   premenopaúsicas, escoger bien a la paciente:
   Mujeres con alto riesgo (pre-menopáusicas tras
   QT, menos 35 años).
• Si se elige dar SO, no hay diferencias en OS, por
   lo que elegir en función de efectos secundarios a
   corto y largo plazo y calidad de vida.
• Puede ayudar HER2:
 • Negativo: mejor EXEMESTANO + SO.
 • Positivo: mejor TAM + SO (cautela por
     heterogeneidad en los tratamientos.

DURACIÓN DE LA
HORMONOTERAPIA
   ADYUVANTE

SUBTIPO LUMINAL
• Luminal A: 40%.
• Luminal B: 20%. Mayores tasas de
  recurrencia.
• 66% muertes y 50% recaídas ocurren tras
  los 5 primeros años post-cirugía, cuando se
  interrumpe la terapia hormonal.
• Luminal: enfermedad crónica que puede
  permanecer silente durante años. Recaídas
  tardías.

Ensayos randomizados 5 vs 10 años de
      TAMOXIFENO adyuvante

ATLAS - TODOS SUBGRUPOS

               SIN IMPACTO POR:
                       Edad
                Ganglios afectados
                  Tratam previos
                 Tamaño tumoral
                   Tipo cirugía
                 Estado hormonal

RESULTADOS DE LOS DOS - ATLAS Y aTTom

RESULTADOS DE LOS DOS
     ATLAS Y aTTom

• Reducción significativa en la mortalidad por
  Cancer de mama y mejora en la OS tras 10
  años de tratamiento adyuvante con
  TAMOXIFENO.

MA.17
• Primer Follow-up a los 2.4 años
• 5 años de TAMOXIFENO adyuvante:

   • LETROZOL
   • Placebo

MA.17

• Disminución significativa (42%) del riesgo de
  recurrencia (DFS) en el brazo con
  LETROZOLE, aunque sin diferencias en OS.
• Este dato llevó a levantar el doble ciego,
  permitiendo el cambio al brazo de Letrozole.

Beneficio
   importante
 para mujeres
que eran PRE-
 menopaúsicas
al diagnóstico y
  se volvieron
      POST-
 menopáusicas
    durante el
  tratamiento
       con
  Tamoxifeno

NSABP B-42

• 5 años de Letrozole vs Placebo tras 5 años
  de tratamiento hormonal.
• 3.966 pacientes
• Media de seguimiento de 6.9 años.

NSABP B-42

• No mejoría de la sobrevida (OS) ni del
  riesgo de recurrencia (DFS).

IDEAL

• 2.5 años más de Letrozole vs 5 años más,
  tras 5 años de tratamiento hormonal.
• Compara un total de 7.5 años de
  tratamiento vs 10 años de tratamiento
  hormonal.
• 1824 pacientes.

IDEAL

• DFS fue 88.4% en los de 2.5 años vs 87.9%.
• OS fue 93.5% y de 92.6%, respectivamente.

????

Mi opinión
• Tener en cuenta los riesgos/beneficios
  potenciales:
  • características tumorales
  • comorbilidades
  • DMO
  • tolerabilidad en los primeros 5 años…

CONCLUSIONES
    RRHH constituyen un factor predictivo de primera magnitud en

cáncer de mama.

    Biología compleja con múltiples niveles de regulación e

interacción que favorecen vías de escape y resistencias.

-   Múltiples opciones de tto hormonal aplicables en sucesivas líneas.

    Biología peculiar...peculiaridades terapéuticas.

FIN