RIESGO GENETICO Y FAMILIAR - Javier Benítez () Fundación Quaes, Valencia

RIESGO GENETICO Y FAMILIAR

 Javier Benítez (jbenitez@ext.cnio.es)
 Fundación Quaes, Valencia

Hereditary Breast Cancer

BRCA1
BRCA2

p53 BRCA 20%
STK11 Others 80%
PTEN

Breast cancer susceptibility: current model

 35%

Oncoarray
and others

 http://wwwnaturecom/icogs/primer

Hereditary breast and ovarian cancer
-Around 5% of breast cancer
-BRCA1/2 explain up to 20%
of high risk families
-OR>5-6 †80 †79 81
 dx 45 dx 67 dx 69

 61 † 60 † 61
 Dx59 Dx55, 60

 34 33 30
 38 Dx30 Dx33
 Dx35

 Unilateral breast cancer Prostate cancer
 Bilateral breast cancer Pancreatic cancer
 Ovarian cancer

Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers

 BRCA1 BRCA2

 Breast Cancer* 40-87% 18-88%

 Ovarian Cancer* 22-65% 10-35%

 Breast Cancer^ 60% (95%CI:43-75%) 55% (95%CI:41-70%)

 Ovarian Cancer^ 59% (95%CI:43-76%) 16.5% (95%CI:7.5-34%)

* Data from more than 25 retrospective studies, variation due to different methods,
populations, ascertainment, type of mutations, genetic modifiers, lyfestyle factors...
^ Average cumulative risks by age 70 years based on EMBRACE prospective analysis.
Mavaddat et a., JNCI (2013) 105 (11): 812-822.

Moderated susceptibility genes OR>2-4

More than 50 “candidate” susceptibility genes that explain

NGS Next Generation
 Sequencing

Stadler K et al. JCO 2014;32:687-698

BC genes: N = ?
 Which is the Clinical utility of the new genes?

Real breast cancer genes: Outstanding issues:
• ATM, CHEK2, CDH1, PTEN, • Which are truly
 PALB2, STK11/LKB1, TP53
 associated?
Likely breast cancer genes: • Risk estimates imprecise
• NBN, FANCM, RAD50, • Risk to other cancers
 MRE11A, RECQL

Possible breast cancer genes:
• BRIP1, MUTYH, PPM1D,
 RAD51C, RAD51D, XRCC2,
 RINT1, MMR genes, ...

European Union’s Horizon 2020 research and innovation
 programme 2015-2020

Breast cancer risk genes: association analysis of rare coding
 variants in 34 genes in 60,466 cases and 53,461 controls.
 Dorling et al., N Engl J Med, October 2020

NCCN guidelines: There will be changes as data evolve

Gene Breast cancer Ovarian Other cancers? Note
ATM Increased risk Potential increase risk: Insufficient evidence Counsel re: Autosomal
 Add breast MRI at 40 insufficient evidence for (pancreatic/prostate recessive (AR)
 recommendation of RRSO cancer) Insufficient evidence to
 recommend against XRT

CHEK2 Increased risk No increased risk Colon cancer risk Truncating mutations not
 Add breast MRI at 40 Colonoscopy at age 40 missense

NBN Insufficient evidence Insufficient evidence Insufficient evidence Counsel re: AR
 Slavic founder 657del5

PALB2 Increased risk Increased risk Insufficient evidence Counsel re: AR
 Add breast MRI at 30 (pancreatic cancer)
BARD1 Increased risk Insufficient evidence

BRIP1 Insufficient evidence Increased risk Counsel re: AR
 Consider RRSO at 45-50
RAD51C Increased risk Increased risk Counsel re: AR
 Consider RRSO at 45-50
RAD51D Increased risk Increased risk
 Consider RRSO at 45-50

TP53, PTEN,
 STK11, CDH1
 BRCA1, BRCA2

 PALB2

 CHEK2, ATM

Adapted from Hollestelle et al., 2010. Current Opinion in Genetics and Development 20: 1-9.

LOW SUSCEPTIBILITY ALLELES (OR

OBJETIVO: IDENTIFICACIÓN DE MUJERES DE
 ALTO RIESGO EN POBLACIÓN GENERAL

 Es un test no invasivo de susceptibilidad al desarrollo de cáncer de mama que permite estratificar a la población general,
 establecer el riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida de la mujer, y seleccionar a las mujeres de alto riesgo
 para realizar un seguimiento individualizado.

FACTORES DE RIESGO
• SNPs modificadores de riesgo genético SNPs:
 ESTRATIFICACIÓN & RIESGO
 incremento 2-3 fold SEGUIMIENTO PERSONALIZADO
• Densidad mamaria : incremento 2-3 fold
 INDIVIDUAL CÁNCER DE MAMA
• Otros: (edad, antecedentes familiares, estilo vida……),
 incrementp 2-3 fold

Nivel del riesgo basal: 12%
La combinación de los factores genéticos (G) y fenotípicos (F)
nos puede permitir estratificar a la población

Validación clínica
 - Michailidou K et al. Nat Genet. 2013;
 Estudio COGS: análisis GWAS Estudio Oncoarray GWAS 45:353–61. 61e1-2.
 100.000 mujeres estudiadas 275.000 mujeres estudiadas - Michailidou K et al. Nat Genet. 2015; 47:
 373-80.
 211.155 SNPs genotipados 300.000 SNPs genotipados - Michailidou et al. Nature 2017;
 551(7678):92-94
 - Nickels S et al. PLoS Genet 2013;
 9(3):e1003284.

 Primera fase : ESTRATIFICACIÓN RESULTADOS ESTUDIO
 GENOTIPICA 1.675 Miñambres R., Predicción de riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas de
Cohortes independientes

 población española basado en el estudio de variantes genéticas. Revista de
 Cohorte CNIO Senología y Patología Mamaria, 2019.

 56% CASO -
 44%CONTROL

 Segunda fase : INTEGRACIÓN GENOTIPO
 y FENOTIPO 800 RESULTADO DEL ESTUDIO
 Cohorte H. U. Clínico de Valencia
 47% CASO-
 53%CONTROL

 Tercera fase: VALIDACIÓN RESULTADO DEL ESTUDIO
 Cohorte Programa Cribado CCVV
 318
 Triviño JC et al. Breast cancer Risk predictor in general female Spanish
 49% CASO- population using genetic and phenotipic information. Triviño et al. BMC
 51%CONTROL Cancer Julio 2020

ALGORITMO

 7 10

 = + ෍ + ෍ 
 =2 =8

 FACTORES FENOTÍPICOS INCLUIDOS EN EL MODELO:
 INTERACCIONES
 = 1X1 × X2
 2 …× 
 ✓ Los antecedentes familiares
 ✓ Edad – Densidad Mamaria - (IEDM)
 ✓ La densidad Mamaria
 Incluyen los 120 SNPs. ✓ Edad – Edad de Menopausia - (IEEMP)
 ✓ La edad de Menopausia
 x_k es el número de alelos para el ✓ PRS – Antecedentes Familiares - (IPRSAF)
 mismo SNP (0,1 o 2). ✓ La edad de Menarquia
 ✓ La Edad 1er hijo nacido
 Factor OR (Het) P-
 ✓ La edad (E)
 value
rs10941679 1,15 (1,13- 6,2e-43
 1,18)
 1. Antecedentes Familiares
rs11249433 1,11 (1,09- 2,2e-31 basado en las publicaciones:
 1,13) Pharoah et al., 2018. FAMILY HISTORY AND THE RISK OF BREAST CANCER: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS

rs4784227 1,23 (1,2-1,25) 7,0e-88 2. Resto de factores fenotípicos
 Marina Pollán, et al Mammographic density and risk of breast cancer according to tumor characteristics and mode of detection: a Spanish
rs1432679 1,08 (1,06-1,1) 2,9e-17 population-based case-control study

 ..

OR - BRECAN RISK MODEL

 Antecedentes Familiares Densidad Mamaria
Ninguno 1
 1 FAMILIAR
 1 Familiar 1er grado - Edad Mujer Probandus =50
Familiar Edad =50 1,7
1 Familiar - 2º Grado - Edad Mujer
 1,7
Probandus =50
 2 FAMILIARES Edad de Menopausia
2 Familiares - 1º grado 3,6

2 Familiares - 2º grado 2,5
 2 familiares - 1º+2º grado
Alguno< 50 3,6
Los dos =>50 2,5

 3 FAMILIARES
Ninguno < 50 3

Alguno

Validación clínica

 AUC 0,8

20% mujeres control
con riesgo alto de
desarrollar VPP - VPN
cáncer de mama

 VALOR PREDICTIVO
 68,89%
 POSITIVO (VPP)

 VALOR PREDICTIVO
 99,32%
 NEGATIVO (VPN)

 Patricia A. Carney, PhD; Diana L. Miglioretti, PhD; Bonnie C. Yankaskas, PhD;
 Karla Kerlikowske, MD; Robert Rosenberg, MD; Carolyn M. Rutter, PhD; Berta
 M. Geller, EdD; Linn A. Abraham, MS; Steven H. Taplin, MD, MPH; Mark
 Dignan, PhD; Gary Cutter, PhD; Rachel Ballard-Barbash, MD, MPH,Individual
 and Combined Effects of Age, Breast Density, and Hormone Replacement
 Therapy Use on the Accuracy of Screening Mammography. 2003 American
 College of Physicians–American Society of Internal Medicine

COHORTE PILOTO SAGRAT COR

Características de la población (n=50) Evolución (Septiembre 2021)
✓ Edad de las mujeres entre los 30 -69 años – El 65% tienen entre 45 – 59 años – Edad Media: 52 años Tres hacen un Ca de mama (2019, 2019, 2020)
✓ 70% presenta una D.M entre 26 – 75% (mayoría >51 %) Las tres con riesgo alto desde el inicio
✓ 55% No tiene familiares afectas
✓ 41% de las mujeres son menstruantes o en premenopausia
✓ Edad de Menarquia y Edad al primer hijo nacido presentan datos con alta variabilidad

Resultados BRECAN Risk (4º trimestre 2018)

 RIESGO BRECAN RIESGO 5 AÑOS RIESGO VITAL
70% 100%
 90%
60% 90%
 80%
 80%
50% 70%
 70%
 60%
40% 60%
 50%
30% 40% 50%
 30% 40%
20%
 20% 30%
10% 20%
 10%
 0% 0% 10%
 ALTO POBLACIONAL BAJO ALTO MODERADO POBLACIONAL BAJO 0%
 ALTO POBLACIONAL
 ALG_2021 ALG_2021
 ALG_2021

-Low susceptibility alleles explain up to 35% of familial cáncer risk

Other genes implicated in HBOC: the polygenic model

High risk mutation, Low-moderate risk variants

CONCLUSIONES

Las bases genéticas del cáncer hereditario han cambiado en los últimos año y son complejas

Actualmente se explican por un conjunto de genes que confieren diferentes riesgo. Alto (OR>5; moderado
OR>2-4 y Bajo (OR