Tratamiento de los síntomas vasomotores en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama - Dra. Rita Pizzi La Veglia Hospital Universitario de Caracas
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Tratamiento de los síntomas vasomotores
en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama
Dra. Rita Pizzi La Veglia
Hospital Universitario de Caracas
Cuáles son los síntomas climatéricos más frecuentes?
Transición menopáusica
•Síntomas vasomotores
•Insomnio
•Labilidad emocional
Posmenopausia temprana
•Síntomas Vasomotores
•Trastornos del sueño
•Labilidad emocional
Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004)691-715
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the
menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the
menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the
menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314
Cambios en niveles de estrógenos
↓endorfinas
↑ norepinefrina y ↓ serotonina (↑5-HT2a r)
estrechamiento de zona de termoregulación
MECANISMOS DE DISIPACIÓN DE CALORUpdated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive
strategies for midlife health International Menopause Society
Climacteric 2011;14:302–20TH y Cáncer de Mama
1896: Beatson
1997: Collaborative Study, 51 estudios,
TE: RR 1,35
TEP: RR 1,53
2001:Bush y col, revisión de 65 artículos
80% no asociación
13% incremento
2% disminución
Pizzi R. Hormonas y Glándula Mamaria, 2006TH y Cáncer de Mama
Riesgo Relativo Intervalo de confianza
Autor
Armstrong 1.01 0.95 – 1.08
Steinberg 1.0 0.96 – 1.20
Dupont y Page 1.08 0.96 – 1.20
Sillero - Arenas 1.06 1.00 – 1.12
Colditz 1.02 0.93 – 1.02
Grady 1.01 0.97 – 1.03
Pizzi R. Hormonas y Glándula Mamaria, 2006Evento Clínico HERS WHI WHI
Estrógeno Estrógeno Estrógeno
+Progestágeno +Progestágeno Solos
Enf. Coronaria 0.99 (0.80-1.22) 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12)
ACV 1.23 (0.89-1.70) 1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77)
Embolismo 2.79 (0.89-8.75) 2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06)
Pulmonar
Cáncer de Mama 1.30 (0.77-2.19) 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01)
Cáncer de Colon 0.69 (0.32-1.49) 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55)
Frac. Cadera 1.10 (0.49-2.50) 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91)
Muertes 1.08 (0.84-1.38) 0.98 (0.82-1.18) 1.04 (0.88-1.22)
Indice Global ... 1.15 (1.03-1.28) 1.01 (0.91-1.12)
JAMA, Abril 14, 2004 – Vol 291, N° 14: 1769 - 1771Estrogenos +
progestinas
RR = 1.3
(1.1-1.5)
Estrógenos Estrógenos
Transdérmicos orales
+ Progesterone + Progestinas + Progesterona + Progestinas
micronizada Sinteticas
Sinteticas Micronizada
RR = 0.9 RR = 1.4 RR = 1.5
pLIFT
Long-term Intervention on Fractures with Tibolone
Primary Breast Cancer
Tib 1.25 mg Placebo P-value HR 95% CI
(N=2249) (N=2257)
Primary 6 (0.3%) 19 (0.8%) P=.015 0.32 [0.13,0.80]
BC (0.91/1000 (2.85/1000
wyrs) wyrs)
N Engl J Med 2008;359:697-708.TH Y PATOLOGÍA MAMARIA
TH Y TRASTORNOS FUNCIONALES La TH puede asociarse con sensibilidad, congestión y nodularidad mamaria, sin embargo no está contraindicado su uso y se recomienda re-evaluar a la paciente y realizar cambios del esquema de TH (dosis y vías de administración de estrógenos, tipo de progestágeno)
TH Y LESIONES NO PROLIFERATIVAS Se ha descrito aumento de volumen de quistes y fibroadenomas en usuarias de TH, lo cual es indicación de re-evaluación de la paciente, mas no contraindica su uso. Yenen y colaboradores: se evaluó el efecto de diferentes esquemas de TH en mujeres con mastopatía fibroquística.Menor incidencia de quistes en usuarias de tibolona
TH Y LESIONES PROLIFERATIVAS SIN ATIPIAS El papiloma intraductal, adenosis esclerosante, cicatriz radial, confieren un RR 1,5-2,0 para cáncer de mama. El uso de TH en pacientes con diagnóstico histológico de lesiones proliferativas sin atipias debe ser individualizado, sopesando riesgo- beneficio
ALTO RIESGO CÁNCER DE MAMA
Historia Familiar cáncer de mama: RR 1,2 -1,9
Mutaciones genéticas BRCA 1 y/o 2
La hiperplasia ductal y lobulillar confieren un riesgo para cáncer de
mama RR 4,5- 5.5.
Las lesiones de células columnares (LCC), la OMS ha propuesto el
término de ¨ atipia de epitelio plano ¨ (AEP) y la engloba dentro del
concepto de neoplasia ductal intraepitelial.
LAS PACIENTES CON LESIONES PROLIFERATIVAS
CON ATIPIAS TIENEN UNA CONTRAINDICACIÓN
ABSOLUTA PARA EL USO DE TH.Síntomas vasomotores y cáncer de mama
Prevalencia de oleadas de calor en pacientes con
cáncer de mama: 65%.
Tratamiento anti-neoplásico como inductor de
hipoestrogenismo:
Quimioterapia: falla ovárica .
Tamoxifeno: 85% oleadas de calor.
Análogos de GnRH: alta incidencia de síntomas
climatéricos.
Inhibidores de aromatasa: Menos síntomas que
TAM.
Carpenter et al. Cancer 1998;82:1682.
Mourits et al. Br J Cancer 2002;86:1546Terapia Hormonal después del cáncer de mama
Menopausal hormone therapy after breast cancer:
The Stockholm randomized trial.
Menopausal hormone therapy after breast cancer:
The Habits trial.
In 1997 two independent randomized clinical trials, Hormonal Replacement
Therapy After Breast Cancer--Is It Safe? (HABITS; 434 patients) and the
Stockholm trial (378 patients), were initiated in Sweden to compare
menopausal hormone therapy with no menopausal hormone therapy after
diagnosis of early-stage breast cancer.
The HABITS trial was prematurely stopped in December 2003, because, at a
median follow-up of 2.1 years, the risk for recurrence of breast cancer
among patients receiving menopausal hormone therapy was statistically
significantly higher (relative hazard [RH] = 3.3, 95% confidence interval [CI] =
1.5 to 7.4) than among those receiving no treatment.
In the Stockholm trial, however, at a median follow-up of 4.1 years, the risk
of breast cancer recurrence was not associated with menopausal hormone
therapy (RH = 0.82, 95% CI = 0.35 to 1.9). Statistically significant
heterogeneity in the rate of recurrence was observed (P = .02; two-sided
likelihood-ratio test)
J Natl Cancer Inst.2005 Apr 6;97(7):471-2Menopausal hormone therapy after breast cancer:
The Stockholm randomized trial.
Menopausal hormone therapy after breast cancer:
The Habits trial.
Estrogen and progestogen for
menopausal hormone therapy may be
associated with the recurrence of breast
cancer.
J Natl Cancer Inst.2005 Apr 6;97(7):471-2En la Actualidad el Cáncer de mama pasado,
reciente o sospechado sigue siendo una
contraindicación para la TH.Livial Intervention following Breast cancer; Efficacy,
Recurrence, And Tolerability Endpoints0.20 Treatment Tibolone 2.5 mg
Placebo
237 tibolone
0.15
165 placebo
Cumulative proportion
0.10
HR=1.40
0.05
95% CI: 1.14-1.70
0.00
0 365 730 1095 1460
Time since randomization (days)
Number at risk
Tibolone 2.5 mg 1556 1420 1291 819 257
Placebo 1542 1391 1284 832 264La presencia de Cáncer de mama conocido, pasado o sopechado continúa siendo una contraindicación absoluta para el uso de tibolona
NO HAY EVIDENCIAS QUE APOYEN LA
SEGURIDAD DE NINGÚN TIPO DE
TRH EN PACIENTES CON ALTO
RIESGO Y ANTECEDENTES DE
CÁNCER DE MAMATRATAMIENTOS NO HORMONALES FITOESTRÓGENOS CIMICIFUGA RACEMOSA( BLACK COHOSH) CLONIDINA INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN SEROTONINA INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA NOREPINEFRINA GABAPENTINA VITAMINA E
Fitoestrógenos
Los fitoestrógenos son compuestos químicos no esteroideos,
derivados de plantas, con capacidad de unión a los receptores de
estrógenos.
Se unen preferiblemente al receptor .
Su acción estrogénica 1000 a 10.000 veces menor que los
estrógenos naturales.
Se clasifican en :Isoflavonas,Lignanos, Coumestranos.
Los compuestos mas estudiado son las isoflavonas encontradas
en la soya y red clover ( genisteina, daidzeina).
Kupier et al, 1998Fitoestrógenos
“ Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature”
Revisión de 25 estudios aleatorizados controlados
Conclusión:
Fitoestrógenos pueden ser utilizados en síntomas vasomotores
leves
Tempfer et al.Fertil Steril. 2007 May 8Nelson et al.JAMA,2006,295:2057
Fitoestrógenos
SEARCH STRATEGY: Searches were undertaken of the following electronic databases: the Cochrane Menstrual
Disorders and Subfertility Group Specialised Register of randomised trials, Cochrane Register of Controlled
Trials (CENTRAL) (March 2007), MEDLINE (1966 to March 2007), EMBASE (1980 to March 2007), AMED (1985
to March 2007), PsycINFO (1986 to March 2007) and CINAHL (1982 to March 2007). Attempts were made to
access grey literature by letters to pharmaceutical companies and searches of ongoing trial registers.
Reference lists of included trials were also searched.
AUTHORS' CONCLUSIONS: There is no evidence of effectiveness in the
alleviation of menopausal symptoms with the use of phytoestrogen treatments.
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD001395Fitoestrógenos
Ningún componente ha sido estudiado a largo plazo : efecto protector
contra Ca de mama, fracturas óseas y enfermedades cardiovasculares.
Existen ciertas evidencias de hiperplasia endometrial.
Dosis estudiada de 40- 100mgrs.
Tempfer et al. Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertl Steril 2007; 87: 1243-9
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174Cimicifuga racemosa
La Cimicifuga racemosa o Actea racemosa(Black Cohosh) es
una hierba nativa de América.
Los componentes no tienen efectos estrogénicos ni
antiestrogénicos, sino agonistas parciales de receptores de
serotonina, dopamina y opioides.
Metanálisis de estudios alaetorizados controlados (12
semanas) comparando con placebo se evidenció mejoría de
los síntomas vasomotores leves a moderados.
Asociación Española para el Estudio de la Menopausia. Prog Obstet Ginecol 2009;52(12):712.
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174Cimicifuga racemosa
Seguridad desconocida a largo plazo en relación Ca de mama.
Efectos colaterales : diarrea, vómitos, aumento de peso, casos
de hepatitis autoinmune.
Dosis de presentación comercial: 20mgrs.
Weismiller , D . Menopause .Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199–226.
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment
Group hot flash studies: a 20-year experience
This project was designed to provide an overview of hot flash studies conducted over the past two decades
at the Mayo Clinic and in the North Central Cancer Treatment Group. DESIGN: Prospective clinical trials
performed by these investigators are illustrated, described, and discussed. RESULTS: Ten randomized,
controlled (eight placebo controlled), double-blind clinical trials were conducted involving a total of 1,581
women and three placebo-controlled, double-blind clinical trials involving a total of 329 men were
conducted. In addition, 14 pilot trials, having involved more than 325 participants to date, were
conducted. CONCLUSIONS: Data from the pilot trials have given direction for substances that ought to be
further explored in more definitive studies. In men, randomized studies demonstrate that hot flashes are
markedly decreased by low doses of megestrol acetate, moderately decreased by gabapentin, but not
substantially decreased by clonidine. Results from the randomized trials in women demonstrate that hot
flashes are markedly decreased by relatively low doses of progestational agents (megestrol acetate and
medroxyprogesterone acetate), moderately decreased by venlafaxine, mildly to moderately decreased by
fluoxetine, mildly decreased by clonidine, but not substantially decreased by vitamin E, a soy
phytoestrogen product, or black cohosh. Last, the data investigated in these studies support
the hypothesis that, for the treatment of hot flashes in women, the results of therapeutic maneuvers are
similar regardless of whether the patient has a history of breast cancer and/or is taking tamoxifen.
Menopause. 2008 Jul-Aug;15(4 Pt 1):655-60Clonidina
Es un agonista de los receptores alfa2 adrenérgico.
Su eficacia es similar al placebo.
Estudios de muestras pequeñas y de corta duración.
Dosis entre 0,5mgs a 1,5mgrs/día.
Efectos secundarios: mareos, boca seca.
Se reserva a pacientes con intolerancia a otros tratamientos
alternativos.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008Inhibidores de la recaptación de serotonina
Mecanismo de acción: aumenta los niveles de serotonina.
Se ha reportado reducción de los síntomas vasomotores en un
50 a 60%.
Mejora oleadas de calor asociadas a trastornos del sueño y
humor.
La paroxetina y la fluoxetina inhiben la CYP2D6, enzima
importante en el metabolismo del tamoxifeno.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol
March 2009; 25(3): 166–174Inhibidores de la recaptación de serotonina
Paroxetina: 10–37,5 mg
Fluoxetina: 10-20 mg
Citalopram: 10-30 mg
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008Inhibidores de la recaptación de serotonina/
norepinefrina
Mantiene una relación serotonina- norepinefrina estable en el
centro termoregulador.
Venlafaxina ( 35,5 a 75mgrs)
Estudios iniciales para evaluar los síntomas vasomotores(12
semanas), reportaron 50-67% de disminución de los bochornos en
mujeres con antecedentes de cáncer de mama en comparación con
placebo.
Los efectos secundarios encontrados con más frecuencia: náuseas,
mareos, cefalea, astenia, estreñimiento, boca seca, insomnio y
somnolencia.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex
2009;77(10):475-81Inhibidores de la recaptación de serotonina/
norepinefrina
Desvenlafaxina(succinato) es un metabolito de la venlafaxina.
Aprobado por la FDA 2008 como tratamiento para la Depresión
Mayor.
En México aprobado en 2009 para SVM.
Trabajos de Speroff(2008), Archer(2009) lo avalan como una
alternativa en el control y disminución de los síntomas
vasomotores que, a demás, disminuye el estado depresivo con
una eficacia de 60% .
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex
2009;77(10):475-81Inhibidores de la recaptación de serotonina/
norepinefrina
Se evidencia mejoría a la semana de tratamiento.
Dosis: 50, 100 , 150 y 200 mgrs .
Efectos secundarios más frecuentes:náuseas,mareos, cefalea,
astenia, estreñimiento, boca seca, insomnio y somnolencia.
Se sugiere dosis ascendente para disminuir efectos
secundarios.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex
2009;77(10):475-81Inhibidores de la recaptación de serotonina/
norepinefrina
Es un inhibidor débil de la enzima CPY2D6, por lo tanto es una
muy buena alternativa para el alivio de síntomas vasomotores en
pacientes con Ca de mama en tratamiento con tamoxifeno
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex
2009;77(10):475-81Gabapentina
Medicamento anticonvulsionante.
Análogo al ácido gama-aminobutírico.
Mecanismo de acción centro termoregulador hipotalámico
( hipotálamo ventromedial).
Efectos similares contra síntomas climatéricos al estrógeno
en estudios realizados por 12 semanas.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol
March 2009; 25(3): 166–174Gabapentina
Disminución en frecuencia e intensidad de oleadas de
calor en pacientes con Ca de mama.
Dosis efectivas desde 900 hasta 2700mgrs/día.
Efectos secundarios: somnolencia, desorientación.
La NAMS y IMS lo establece como terapia alternativa para
síntomas vasomotores.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol
March 2009; 25(3): 166–174
IMS update recommendations on postmenopausal hormone therapy . 2011Vitamina E
Recomendada en el pasado como alternativa no hormonal.
Estudios pequeños, resultados igual al placebo ( Blatt et al,
1953, Barton et al, 1998).
Dosis: 600UI.
Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008.
V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol
March 2009; 25(3): 166–174TRATAMIENTO NO HORMONALES PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES
Tratamiento Dosis Efectos secundarios Superior a placebo
Red clover 40-80mgrs Cefalea, mialgia, artralgia Efectos inconsistentes
nauseas. Pocos estudios, segu-
ridad a LP desconocida
Fitoestrógenos 34-100mgrs Mastalgia, ganancia de peso Inconclusos
casos de crisis hipertensiva
Ginseng 200mmgrs Mastalgia, insomnio, Pocos estudios
erupcion cutánea
Vitamina E 50-1000mgrs náuseas , dolor abdominal Un solo estudio
Weismiller , D . Menopause .Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199–226TRATAMIENTO NO HORMONALES PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES
Tratamiento Dosis Efectos secundarios Superior a placebo
Clonidina 0,1- 1,45mg Sequedad bucal, insomnio Igual, no hay estudio
hipotensión, constipación a largo plazo
Inhbidores de la recaptación de serotonina
Fluoxetina 20-30mgrs Sequedad bucal, insomnio Pocos estudios
sedación , constipación efectos inconsistentes
disminución del apetito No hay estudios a largo
Paroxetina 12,5- 25mgrs Si, no hay estudios
a largo plazo
Inhibidores de la recaptación de la noradrenalina
Venlafaxina 37,5.75mgrs Si, con altas dosis.
No hay estudio a LP
Gabapentina 900mgrs Mareo, somnolencia Si, no hay estudios
fatiga, palpitaciones a largo plazo
Black cohosh 2-4mgrs Diarrea, vómito, Si, se desconoce eficacia y
rash en piel, aumento de peso seguridad a largo plazo
casos de hepatitis autoinmune
Weismiller , D . Menopause .Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199–226WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the
menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314La eficacia y seguridad de medicinas complementarias y alternativas
no ha sido demostrada y se requieren estudios de buena calidad con
ellas.
Los preparados de black cohosh (Cimicifuga racemosa) y de soya no
son mejores que placebo para el tratamiento de bochornos.
Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive
strategies for midlife health International Menopause Society
Climacteric 2011;14:302–20Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores
selectivos de recaptaciónde norapenefrina (SNRIs) y gabapentina, son
eficaces para reducir la sintomatología vasomotora en estudios de corto
plazo. Su seguridad a largo plazo requiere de mayor evaluación
Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive
strategies for midlife health International Menopause Society
Climacteric 2011;14:302–20Tratamiento no farmacológico •Ejercicio •Dieta •Acupuntura •Meditación •Relajación •Bioretroalimentación
• No existen datos de buena calidad de estudios no farmacológicos ni de
evaluaciones de intervenciones en el estilo de vida para el manejo de la
sintomatología vasomotora.
• Las terapias de meditación, relajación, respiración controlada y de conductas
cognitivas son prometedoras en el manejo de bochornos, pero aún se requieren
estudios aleatorizados adecuadamente potenciados.
• Existe poca evidencia que apoye el que modificaciones en la dieta o en el ejercicio
mejoren los bochornos, pero sí pueden mejorar el ánimo y la calidad de vida. El
ejercicio regular, la baja de peso, y evitar desencadenantes de bochornos (tales como
cafeína o calor directo) pueden ayudar a minimizar los bochornos o su impacto.
• Estudios aleatorizados con acupuntura no han sido consistentes en mostrar un
efecto beneficioso de disminución de sintomatología vasomotora.
Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies
for midlife health International Menopause Society
Climacteric 2011;14:302–20HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS,UCV.
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