LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA - Opciones terapéuticas - Semana Hematológica Hospital Maciel
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA.
Opciones terapéuticas
Semana Hematológica
Hospital Maciel,
Octubre 2005
Leucemia Mieloide Crónica “Expansion clonal de las células progenitoras hematopoiéticas caracterizada clínicamente por hiperplasia mieloide, leucocitosis con basofilia y esplenomegalia” Hematology, Hoffman y Cols. 3a.Ed ,2000, Churchill-Livingstone, pp 1155
Leucemia Mieloide Crónica
Cragie, Bennett y Virchow 1841-46
• H Bennett (1845): “ Supuración de la sangre”
• R Virchow (1846): “Weisses Blut (Sangre Blanca)”
• P Nowell y DHungenford (1960): Cr. Filadelfia Ph¹
• J Rowley (1973): t(9;22)(q34;q11)
• CR Bartram (1983): Traslocacion abl
• J Groffen (1984): bcr: breakpoint cluster region
• E Shtivelman (1985): Gen de fusion bcr-abl
• TG Lugo(1990): Actividad tirosin-kinasa anormal
• CL Sawyers (1994): Regulacion crecimiento celular
El Cromosoma Philadelphia(Ph)
P.Nowell D.Hungenford (1960)
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 x YEl Cromosoma Phi: Translocacion t(9:22)
J.Rowley (1973)
9 9 q+
22 Ph ( 22q-)
bcr
bcr-abl
abl Proteina de Fusion con
actividad Tirosin
QuinasaGen de fusion Bcr-Abl
CR Bartram(1983) J Groffren(1984)
Cromosoma 22 Cromosoma 9
c-bcr 1 2-11 c-abl
2-11 p210Bcr-Abl
2-11 p185Bcr-Abl
Exones
Intrones
Breakpoints LMC
Breakpoints LAL Melo JV. Blood. 1996;88:2375-2384.LMC.Mecanismos patologicos
Epidemiologia de la LMC
• 15-20% del adulto
• Edad media al debut: 50-60 años
• La incidencia aumenta con la edad
12%–30% de los pacientes >60 años
• Relación hombre/mujer: 1.3:1
• En la presentación:
– 50% diagnosticados por tests de laboratorio
de rutina
– 85% en fase crónicaPresentación clínica de la LMC • Signos y Síntomas Frecuentes – Astenia – Pérdida de peso/Anorexia – Sensación de plenitud precoz – Esplenomegalia palpable • Hallazgos de Laboratorio – Mielemia – Anemia – Leucocitosis – Basofilia – Trombocitosis
LMC. Enfermedad de Fases
Fases avanzadas
Fase Crónica
Fase Acelerada Crisis Blástica
Media 5–6 Duracion media Sobrevida media
años 6-10 meses 3–6 mesesLMC. Tratamiento en fases avanzadas
Terapia habitual RHC* RCC* Sobrevida
Fase PQT Agentes únicos 50% AnecdóticaLMC. Opciones Terapéuticas 1981
(Wintrobe, “Clinical Hematology” )
• Irradiación (Minot 1924)
• Busulfan (Galton 1953)
• 6-Mercaptopurina (Huguley 1963)
• Melfalan (Hauch 1978)
• Hydroxiurea (Kennedy 1966)
• Leucaféresis (Buckner 1968)
• Esplenectomía (Wolf 1978)LMC. Quimioterapia en la Fase Crónica • Agentes citotóxicos orales: - Hydroxiurea - Busulfan • Respuesta hematológica en hasta 90% de los pacientes • Respuesta citogenética mayor: Rara (0.9-5%) • Cuidados paliativos. Sin efecto en la progresión de la enfermedad
LMC. Opciones Terapéuticas 2005 • Tratamientos basado en el IF • Inhibidores de la Tirosin-Kinasa (Imatinib) • Transplante alogénico • Fuente de células relacionadas y no relacionadas • Condicionamiento a dosis completas y dosis reducidas • Infusión de linfocitos de donante (DLI) • Autotrasplante
LMC. Curvas de sobrevida QTP vs IF-α Italian Cooperative Group, N.Eng.J.of Med. 330, 820 1994
IF-α en fase crónica de LMC.
Estudios randomizados
Ref. Randomización No. RHC RCC SM >Sobrevida
1 IF vs QTP v/o 513 31% 10% 66 m No
2 IF vs QTP v/o 322 62% 19% 72m Si
3 IF vs QTP v/o 527 68% 11% 61m Si
4 IF vs Bu v/o 117 73% 7.5% 65m Si
1:Hehlmann 1994 2: Italian Cooperative Group 1994
3: Allen 1995 4: Ohnishi 1995
RHC: Respuesta Hematológica Completa RCC. Respuesta Citogenética Completa
SM: Sobrevida Media QTP v/o: Hydroxiurea o Busulfan
> Sobrevida: Respuesta Citogenética Asociada con Mayor SobrevidaIF-α. Respuesta citogenética y sobrevida Guilhot F, Chastang C et als N.Eng.J.of Med. 337, 223, 1997
IF-α +Cytarabine vs IF-α
Resultados en LMC en fase crónica
Guilhot F. Chastang C. et als N.Eng.J.of Med.337, 223, 1997Fundamento para el uso de Imatinib en la
LMC
La LMC esta caracterizada por la t 9:22 conocida
como Cr.Philadelphia
El producto de este gen de fusion es el bcr-abl-
tirosin-quinasa el cual es leucemógeno
Imatinib es un inhibidor selectivo de la tirosin-
quinasa
La inhibición de la tirosin-quinasa deberia ser una
terapia efectiva para la LMC
Imatinib demostró actividad antileucémica in vivo y
in vitroMecanismo de acción del Imatinib Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 344:1084-1086.
Estudios de Fase II con Imatinib.
Respuesta Hematológica y Citogenética
LMC Fase Crónica Crisis Blástica
resistente a IFN-α Fenotipo
300–1000 mg/d Mieloide
(n=54) (n= 34)
R.H.C. 100% 56%
R.C.
Mayor 60% 24%
Completa 41% 17%
B. Druker: NEngJ of M, 2001
R.H.C. Respuesta Hematologica Completa
R.C. Respuesta CitogeneticaIRIS.International Randomized Study
Interferon vs STI 571
O’Brian et als. NEJ of M, Mayo 2003Iris Protocol: Imatinib vs If α + Aracytine
O’Brien S et al. NEJ of M, 2003Sobrevida libre de enfermedad
S O’Brian ASH 2004
•Imatinib:Definicion de respuesta suboptima 1. No lograr respuesta hematologica en tres meses 2. No lograr respuesta citogenetica en seis meses 3. No lograr respuesta citogenetica mayor en doce meses 4. No lograr reduccion en 3 log en bcr-abl/abl con respecto a la inicial 5. Deteccion de mutaciones en la region abl kinasa
Imatinib “Dosis-Escalation” Hughes T et al: The Tidel Study ASH 2004 600mg→800mg si no se logra: remision hematologica a 3 meses, respuesta citogenetica mayor a 6 meses, respuesta citogenetica completa a 9 meses, PCR– a 12 meses Cortes J et al ASH 2004 400 y 800 mg.Media de 42 meses respuesta citogenetica completa de 78% y 89% (P=0.057)
Concepts for the Future:
Optimizing Therapy
Define the molecular signature of specific response
Dx expression analysis
Responsive Unresponsive
genotype genotype
MRD monitoring
“Conservative” “Aggressive”
therapy “Hi-risk” therapy
Courtesy of Jerry Radich, Fred Hutchinson Cancer Research Center.Resistencia adquirida al Imatinib
N Shah et al. Cancer Cell Volume 2, Issue 2, August 2002 pp
117-125
• Mutacion en region tirosin –kinasa del bcr-abl
Gorre et al, 2001 17 mutaciones conocidas Corbin et al, 2003
• Amplificacion del gen Hochaus et als , 2002 /Shah et als,2002
• Secuestracion de la droga Gambacorte-Pessarini 2000
• Multidrug Resistance Pumps Mahon et al 2000Evolucion de pacientes con mutaciones
detectadas en fase cronica
Shah et al. Cancer Cell Vol 2 Issue 2 August 2002, pp 117-175
Kaplan-Meier analysis of time to progression in chronic phase CML patients with hematologic
response despite lack of cytogenetic responseThirteen chronic phase patients treated at UCLA with
imatinib who had sustained hematologic response in the absence of cytogenetic response were
studied. Patients were categorized with respect to the presence of BCR-ABL kinase domain mutations
at the time of analysis. Progression is defined as loss of previously achieved hematologic response to
imatinib. The four patients who progressed were reevaluated for the presence of mutation at the time
of progression. P value obtained by exact logrank test.Mutaciones de la region tirosin kinasa
N Shah et al. Cancer Cell Volume 2, Issue 2, August 2002 pp 117-125
BCR-ABL kinase domain. P loop (P), catalytic domain (C), and activation loop (A) are depicted. Bottom: Each letter
represents a patient in whom the corresponding mutation was detected. Relapsed chronic phase patients are
represented by the letter C (for exception, see below). Relapsed myeloid blast crisis patients are indicated by the letter
M. Patients with relapsed lymphoid blast crisis are represented by the letter L. P indicates mutations detected prior to
imatinib treatment in patients with myeloid blast crisis who exhibited primary resistance to treatment. V379I was
detected in a single chronic phase patient with persistence of the Philadelphia chromosome in the setting of
hematological responseNuevos inhibidores abl -tirosin quinasa
Circumventing imatinib resistance.
M Deininger & B Drucker, 2004
• PD 180970 La Roose et al, 2002
• AP 23464 Huron et al, 2003
• PD 173955 Nagar et al, 2002
• BMS 354825 Shah et al, 2004 Ensayos clinicos Fase 1
Figure 1. Imatinib (IM) and PD173955 (PD) in complex with the ABL kinase domainA: Imatinib
occupies most of the interlobar groove of the kinase domain, capturing the kinase in a unique inactive
conformation. The activation loop (blue) is in the closed position, preventing substrate binding.B:
PD173955 occupies much less surface area. Most importantly, the kinase is in an active state with the
activation loop (red) in an open conformation. Note that imatinib would encounter a significant steric
clash with the activation loop in the active conformation.Nuevos inhibidores de la tirosin kinasa
Leucemia Mieloide Crónica
Factores Pronósticos al Diagnóstico
• Edad
• Tamaño de esplenomegalia
• Recuento plaquetario (< 100.000)
• Porcentaje de blastos (≥ 15% periferia)
• Porcentaje de basófilos (≥ 20% periferia)Fines terapéuticos en la LMC
Criterios de respuesta
Respuesta hematologica Respuesta citogenética.
• Examen clínico Mayor.
normal Completa: 0% CrPh+.
Parcial: 1-35%CrPh+.
• Conteo periferico
normal Menor: 36-95% CrPh+.También puede leer
