Modulación de la microbiota intestinal para el control de enfermedades respiratorias: el eje microbiota-intestino-pulmón - IVIS
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ARTÍCULOS
Modulación de la microbiota
intestinal para el control de
enfermedades respiratorias: el
eje microbiota-intestino-pulmón
Javier Blanco1 y María Bravo2
1
Farmacéutico e investigador.
2
Veterinaria e investigadora.
Ingulados
Resumen Abstract
Las superficies de los organismos superiores se encuentran colonizadas Intestinal microbiota modulation for the control of
por multitud de microorganismos que habitan en él y que han evolucionado respiratory diseases: the microbiota-intestine-lung axis
conjuntamente a lo largo de millones de años para facilitar su adaptación.
A los microorganismos que conforman este grupo de huéspedes se les The surfaces of higher organisms are colonized by a multitude of micro-
denomina «microbiota» y, lejos de ser meros pasajeros en un organismo organisms that have evolved together over millions of years to facilitate
superior, realizan funciones vitales para el desarrollo normal de la fisiolo- their adaptation. The microorganisms conforming this group are called
gía de su hospedador, incluyendo funciones defensivas relacionadas con “microbiota” and, far from being mere passengers in a higher organism,
el desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz. Las repercusiones de la they perform vital functions for the normal development of the physiology
microbiota sobre el sistema inmunitario no abarcan únicamente a la fisiolo- of their host, including defensive functions related to the development of
gía del sistema gastrointestinal de forma local, si no que tiene repercusión an effective immune response. The repercussions of the microbiota on the
a nivel sistémico puesto que involucra la correcta funcionalidad del resto de immune system not only cover the local physiology of the gastrointestinal
sistemas fisiológicos. Esto condicionará en gran medida el estado de salud system, but also have consequences at the systemic level since it involves
del hospedador y su capacidad para hacer frente a las agresiones debidas a the correct functionality of the rest of the physiological systems. This situa-
agentes infecciosos, incluidos los patógenos respiratorios. tion will condition the host health status and its ability to cope with attacks
from infectious agents, including respiratory pathogens.
Palabras clave: microbiota, eje intestino-pulmón.
Keywords: microbiota, gut-lung axis
Contacto con el autor: Javier Blanco: javier@ingulados.com; María Bravo: maria@ingulados.com.
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IMPORTANCIA en el hospedador y encargados de que la nombre de eje microbiota-intestino-pul-
DE LA MICROBIOTA respuesta inmunitaria sea la adecuada. món y sugiere que la comunicación entre
GASTROINTESTINAL La microbiota gastrointestinal es, por el sistema gastrointestinal y el respiratorio
Y RESPIRATORIA EN composición y número de microorganis- es bidireccional y se ve influenciada tanto
LOS HOSPEDADORES mos, la más diversa y extensa de todas las por sus microbiotas como por las molécu-
La “microbiota” es un complejo ecosis- que colonizan un organismo. En compa- las producidas por los microorganismos
tema formado por todos los microorga- ración con la microbiota intestinal, los es- que las conforman, como veremos a con-
nismos que residen de forma habitual tudios que hacen referencia a la microbio- tinuación.
en un organismo superior, denominado ta presente vías respiratorias son escasos, La microbiota intestinal se encuentra co-
“hospedador”. Este conjunto de microor- pero la evidencia científica apunta cada lonizando la luz intestinal e interactúa a
ganismos coloniza los tejidos sanos de vez más hacia su estudio para una mejor través del intestino con células inmuni-
los hospedadores, especialmente aquellas comprensión de su función y el desarrollo tarias que se localizan alrededor de este
superficies que están más expuestas al de terapias basadas en ellos. Hasta hace y que conforman un medio de vital im-
medio ambiente como la piel, las cavi- no mucho se pensaba que la superficie de portancia para la regulación del sistema
dades oral y nasofaríngea, el tracto geni- las vías respiratorias era estéril, debido a inmunitario. A partir de las interacciones
tourinario y a lo largo de todo el tracto una mayor complejidad para el cultivo de entre los microorganismos y los recepto-
gastrointestinal, que es la microbiota más los microorganismos presentes, y esto no res del sistema inmunitario, se desenca-
extensa y también la más estudiada. Ade- ha sido desmentido hasta la llegada de las dena una cascada de señalización a nivel
más, también se ha comprobado que exis- técnicas biotecnológicas basadas en la se- sistémico que incluye varias moléculas
te una población microbiana en el tracto cuenciación de los genomas de estos. Los que regulan el estado y desarrollo de la
respiratorio, incluidos los pulmones, y microorganismos que conforman micro- respuesta inmunitaria. El aumento de
en otras partes del cuerpo que se consi- biota del aparato respiratorio son diferen- poblaciones de celulares con una función
deraban hasta hace muy poco estériles, tes a los presentes en el tracto gastrointes- reguladora y la liberación de compuestos
como la placenta de los mamíferos. Las tinal, son menos abundantes y presentan antiinflamatorios o proinflamatorios tie-
poblaciones microbianas se encuentran menor diversidad, lo que apoya el hecho nen como consecuencia una mejora en el
distribuidas en nichos altamente espe- de que cada microorganismo tiene un ni- estado de salud del hospedador. La micro-
cializados para la realización de funcio- cho específico al que se encuentra profun- biota regula la función inmunitaria sisté-
nes determinadas dentro de los órganos damente adaptado y en el que ejerce su mica del hospedador, lo que tiene como
y sistemas. Así, podemos encontrar una función. No obstante, se ha comprobado consecuencia una mejor funcionalidad de
población microbiana muy diversa en el que existen especies que comparten am- todo el organismo, incluyendo el epitelio
tracto gastrointestinal, que se encuentra bas comunidades ya que ambos sistemas respiratorio. Una pérdida en la homeosta-
distribuida de forma estratégica a lo largo fisiológicos se encuentran comunicados sis del sistema inmunitario conlleva la ac-
del mismo y que es muy diferente en ani- por la cavidad oral. Ambas comunidades tivación de procesos que liberan molécu-
males rumiantes y monogástricos; y una colonizan superficies que presentan cier- las al medio que pueden resultar dañinas
microbiota mucho menos diversa en el tas similitudes como es el hecho de que se a diferentes estructuras dentro del hos-
tracto respiratorio, porque sus funciones encuentren altamente expuestas al medio pedador como son la barrera intestinal
son más limitadas, aunque no por ello son ambiente y, por tanto, a la colonización y broncoalveolar, alterando su función.
menos importantes. por otros microorganismos patógenos. La pérdida de función de barrera no so-
Existen autores que consideran a la mi- Además, se trata de superficies especia- lamente limita la capacidad del intercam-
crobiota como un órgano más dentro lizadas en el intercambio de moléculas bio de compuestos con el medio externo,
del hospedador, formado por células que con el medio externo y, por tanto, más como puede ser la absorción de nutrientes
intercambian información con la totali- vulnerables al desarrollo de infecciones. y de oxígeno, sino que aumenta de forma
dad de tejidos a través de moléculas que La microbiota comensal forma parte de considerable la incidencia de alteraciones
de ellos derivan. Una función de la mi- la inmunidad innata de los hospedadores incluyendo las infecciones por agentes pa-
crobiota que ha cobrado relevancia en la generando una barrera física y producien- tógenos como consecuencia de un aumen-
comunidad científica durante los últimos do moléculas con actividad antimicrobia- to de su vulnerabilidad.
años es la de defensa frente a microorga- na que aumentan las defensas frente a la Toda esta información sugiere que el
nismos patógenos, puesto que la micro- acción de patógenos (figura 1). diálogo entre ambos sistemas, gastroin-
biota forma una primera barrera defen- testinal y respiratorio, se produce en una
siva frente a estos otros microorganismos EL EJE MICROBIOTA- única dirección, pero está en aumento la
causantes de enfermedad, impidiendo la INTESTINO-PULMÓN evidencia que sugiere que tras un proce-
colonización de sus superficies a través de La relación entre el estado de la micro- so inflamatorio en las vías respiratorias
mecanismos de competencia y generando biota intestinal y el estado funcional del se puede generar una pérdida del equili-
compuestos con actividad antimicrobia- sistema respiratorio ha sido identificada brio de las poblaciones bacterianas y la
na. Además, la microbiota también par- hace escasos años y la evidencia científi- instauración de disbiosis, es decir, una
ticipa en la correcta función del sistema ca que las relaciona va en aumento por alteración en la composición de la mi-
inmunitario a través de moléculas especi- la relevancia que tienen las patologías res- crobiota, que trae consigo un peor pro-
ficas derivadas la misma que actúan sobre piratorias, especialmente infecciosas, en nóstico en el desarrollo de la inflamación
unos determinados receptores presentes nuestra sociedad. Esta asociación lleva el sistémica. Los mecanismos por los cuales
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se produce esta acción bidireccional es- terizadas se encuentren sus estructuras y primaria o encontrarse de forma secun-
tán empezando a ser descubiertos y todo su mecanismo de acción, mejor serán los daria, siendo frecuente el aislamiento de
apunta a los metabolitos derivados de las productos que sean desarrollados utili- varios de ellos asociados al mismo pro-
estructuras celulares y aquellos secreta- zando esta información como punto de ceso patogénico. Los agentes infecciosos
dos por la microbiota como principales partida. más comunes que se incluyen en el CRP
responsables de esta acción inmunomo- son: Mycoplasma hyopneumoniae, Ac-
duladora (figura 2). COMPLEJO RESPIRATORIO tinobacillus pleuropneumoniae, el virus
La identificación del eje microbiota- PORCINO Y MICROBIOTA del síndrome respiratorio y reproducti-
intestino-pulmón realza el papel de la En los últimos años ha aumentado la evi- vo porcino (PRRS), circovirus porcino
microbiota intestinal como una diana dencia sobre la función de la microbio- (PCV), virus de la gripe porcina, virus de
terapéutica de gran utilidad para el de- ta sobre trastornos inflamatorios que se la enfermedad de Aujeszky, Pasteurella
sarrollo de tratamientos innovadores desarrollen en las vías respiratorias, pero multocida, Haemophilus parasuis, Bor-
que tengan como objetivo revertir las son mucho más novedosos los estudios detella bronchiseptica, Streptococcus suis
alteraciones causadas por microorganis- que hacen referencia a infecciones cau- y otros. Los factores desencadenantes de
mos patógenos respiratorios y otras pa- sadas por microorganismos patógenos la enfermedad producida por patógenos
tologías respiratorias. Otra consecuencia y que se encuentra a la vanguardia de la del CRP son muy diversos e incluyen los
directa de las puertas que se abren con ciencia. factores externos asociados a las condi-
estos estudios son la identificación de El complejo respiratorio porcino (CRP) ciones ambientales de humedad, tem-
moléculas de interés para su uso como es una de las principales causas de cua- peratura y ventilación, el hacinamiento
agentes terapéuticos, es decir, la micro- dros respiratorios que afectan a los y todos los factores asociados al estrés.
biota y las moléculas derivadas de la cerdos en diferentes etapas de su ciclo Además, los factores individuales como
misma como fuente de moléculas con productivo, ocasionando pérdidas en la el estado inmunitario del hospedador, al-
actividad biológica. En última instancia rentabilidad de los animales. Este com- tamente influenciado por una microbiota
son estas moléculas las encargadas de la plejo está formado por diferentes pató- sana, pueden ser condicionar el padeci-
interacción con los receptores presentes genos infecciosos, tanto víricos como miento de la enfermedad producida por
en el hospedador y, cuanto mejor carac- bacterianos, que pueden actuar de forma el CRP.
Figura 1. Componentes de la microbiota respiratoria porcina y los factores que influyen en esta.
Proteobacteria
Bacteriodetes Methylotenera
Prevotella Sphingobium
Niveles de amonio Sistema de cría
Firmicutes
Lactobacillus
Anoxybacillus
Caloramator
Antimicrobianos
Bacteriodetes
Prevotella
Enfermedades respiratorias Destete
Firmicutes Proteobacteria
Streptococcus Moraxella
Lactobacillus Actinobacillus
Clostridium Pasteurella
Haemophilus
Fuente: adaptado de Pirolo et al. (2021).
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La microbiota del tracto respiratorio pre- gicas más novedosas de los últimos años de microorganismos catalogados como
sente en el animal en el momento de la en nutrición y producción animal. probióticos. Por otro lado, las moléculas
colonización por un agente patógeno es Se pueden establecer dos categorías en secretadas al medio por los microorga-
fundamental para la contención del cua- función de la naturaleza de las molécu- nismos también tienen relevancia, como
dro clínico, evitando así el desarrollo de las que derivan de las diferentes comu- los ácidos grasos de cadena corta que son
la enfermedad a nivel local. Además, se nidades microbianas que conforman la fruto de la fermentación de azúcares, o las
ha demostrado que la microbiota intes- microbiota y que podrían formar parte bacteriocinas, que son moléculas de natu-
tinal protege frente al desarrollo de una del eje intestino-pulmón por su influen- raleza proteica con actividad antibacte-
infección a nivel sistémico, mediante la cia a nivel sistémico. Por un lado, se en- riana sintetizadas para la defensa contra
asociación del eje intestino-pulmón antes cuentran aquellas moléculas derivadas de microorganismos patógenos.
mencionado. De hecho, cuando se pro- las estructuras de los microorganismos, Los componentes celulares actúan sobre
duce una pérdida del equilibrio entre las como pueden ser el peptidoglicano, áci- unos receptores presentes en el hospeda-
poblaciones bacterianas que conforman dos teicóicos y las lipoproteínas que con- dor capaces de reconocerlos y detectar
la microbiota, se instaura una situación forman la pared celular de gran número cambios en la composición de la micro-
de disbiosis que aumenta la incidencia
en el desarrollo de enfermedades de tipo
infeccioso que afecten al tracto respira- Figura 2. Mecanismo de comunicación del eje intestino-pulmón ante la ocurrencia
torio, incluido el CRP. La estimulación de disbiosis de la microbiota intestinal, que ocasiona un daño a nivel pulmonar.
producida por las moléculas derivadas
de la microbiota, que interactúan con los
receptores específicos presentes en el sis- ■ Multiplicación de patógenos
tema inmunitario, generan una respuesta Disbiosis ■ Alteración de la respuesta inmunitaria
inmunológica dirigida a la eliminación (factores genéticos ■ Alteración de la microbiota (reducción de su diversidad y
y mediambientales) emergencia de patobiontes)
de patógenos, a través de vías inmuni- ■ Daños tisulares
tarias específicas para ello. De esta ma-
nera se activan rutas inmunológicas que
promueven una cascada de señalización Eje intestino-pulmón
relacionada con la respuesta llevada a Vaso sanguíneo
cabo a través de la activación de células Vaso linfático
efectoras para la eliminación del agente
infeccioso. La activación de este tipo de
rutas prepara al organismo para hacer
frente a diferentes microorganismos pa- Daño pulmonar
tógenos, combatiendo a los patógenos
con un arsenal comprendido por células Patógeno
y moléculas. Microbiota
Por todos los mecanismos mencionados pulmonar
anteriormente, la microbiota de los hos-
pedadores participa en el mecanismo de
defensa evitando la enfermedad respira-
toria producida por diferentes agentes
infecciosos mediante la activación de res-
puestas inmunitarias protectoras a nivel
local y sistémico. Por tanto, la utilización
de moduladores de la microbiota, como
probióticos, simbióticos y posbióticos
consiguen activar este tipo de respues-
tas inmunitarias en el hospedador y, por
tanto, protegerlo frente a la acción de mi-
croorganismos patógenos.
METABOLITOS MICROBIANOS
CLAVE EN EL EJE INTESTINO-
PULMÓN
Es de gran importancia conocer las mo-
léculas microbianas que participan en la
asociación intestino-cerebro, puesto que
la utilización de compuestos derivados a
partir de estas es una de las líneas estraté- Fuente: adaptado de Dumas (2018).
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biota, produciendo la estimulación de Figura 3. Modulación de la microbiota intestinal y respiratoria mediante la administración
una respuesta inmunitaria protectora con de metabolitos producidos por bacterias beneficiosas como probióticos.
una acción beneficiosa sobre la fisiología
y la salud del hospedador. Por otro lado,
los microorganismos metabolizan carbo-
■ Estimulo de la respuesta inmunitaria: proinflamatoria
hidratos complejos dando lugar a ácidos Restauración (eliminación de patógenos) y antiinflamatoria
grasos de cadena corta de dos, tres y cua- de la microbiota (restablecimiento de los tejidos)
tro átomos de carbono, acetato, propio- ■ Restauración de la microbiota: diversidad normal
nato y butirato, respectivamente. Estas
tres son las moléculas más estudiadas de
la microbiota y su función como modu-
ladores de la fisiología del hospedador
está ampliamente recogida en la literatu-
ra científica. Los ácidos grasos de cadena
corta actúan directamente sobre recep-
tores presentes en las células del epitelio Modulación
intestinal, las llevan a producir uniones Metabolitos de la microbiota
entre ellas que aumentan su cohesión lo microbianos Probiótico
que hace disminuir la permeabilidad in-
tercelular, reduciéndose así el paso de
componentes dañinos presentes en la luz.
Además, también actúan sobre receptores
presentes en diferentes células del hospe-
dador, como las células inmunitarias que
previamente han sido comentadas, modu-
lando el sistema inmunitario a nivel local
y global.
El uso de la evidencia científica reunida
hasta el momento sobre los mecanis-
mos y las moléculas implicadas en el eje
microbiota-intestino-pulmón, nos abre
las puertas a la posibilidad de diseñar
terapias basadas en ella. La modulación
de las funciones fisiológicas del hospeda-
dor a partir de la microbiota supone una
opción terapéutica de gran relevancia al
resultar económica y eficiente, por lo que
todos los esfuerzos puestos en la investi-
gación en esta dirección son susceptibles
de generar un beneficio, no solo en un
marco de salud global, sino económico
(figura 3). Fuente: adaptado de Dumas (2018).
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